Hasil Pencarian  ::  Simpan CSV :: Kembali

"Obesitas merupakan masalah kesehatan yang sudah mendunia, termasuk di Indonesia. Situasi ini erat kaitannya dengan terjadinya perubahan asupan gizi ditandai dengan penambahan pola makan dimana hal ini dapat menyebabkan penyakit degenerasi. Lingkar pinggang mempakan salah satu faktor prediksi yang kuat pada resistensi insulin, yang merupakan fase dini perkembangan penyakit diabetes melitus. Asupan asam lemak jenuh yang tinggi dapat mcnyebabkan terjadinya resistensi insulin. Data mengenai hubungan antara asam lemak dan resistensi insulin di Indonesia sangat terbatas. Untuk melihat hubungan antara berbagai asupan lemak dengan insulin pada laki-laki dewasa dengan obesitas sentral di Jakarta, maka diadakanlah penelitian dengan metode potongan lintang. Kuesioner semi kuantitaf-frekuensi makanan yang telah divalidasi digunakan untuk memperoleh data asupan lemak pada 126 laki-laki usia 30-50 tahun dengan obesitas sentral di Jakarta yang sebelumnya telah mengikuti prosedur skrining melalui pemeriksaan klinis dan pengambilan darah. Pengukuran antropometrik dilakukan untuk mendapatkan data berat badan, tinggi badan dan lingkar pinggang. Data plasma insulin puasa, plasma glukosa puasa, plasma asam lemak bebas dan profil lemak darah diperoleh melalui pemeriksaan biokimia. Kucsioner global aktivitas tisik dan surveilens penyakit kronik digunakan untuk memperoleh data aktivitas fisik, kcbizmaan merokok, konsumsi alkohol, sayuran dan buah. Asupan lemak total, lemak jenuh, lemak tidak jenuh tunggal maupun ganda (% dari total kalori) diperolch Icbih tinggi dibandingkan rekomendasi PERKENI/NCEP/AHA/ADA (4l.23%, 21.51% and 9.32%), kecuali asupan lemak tidak jenuh ganda berdasarkan PERKENI (6.8?7%). Asupan omega-3 dan omega-6 tidak memenuhi rekomendasi berdasarkan IOM. Hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia ditemukan pada penelitian ini. Sementara itu, insulin puasa berada dalam nilai nonnal (7.63 u/L). Tidak ditemukan hubungan antara asupan berbagai jenis lemak dengan insulin pada laki-laki dcwasa dengan obesitas sentral, tetapi plasma asam lemak bebas memiliki hubungan positif dengan asupan temak tidak jenuh ganda (% dari total kalori) (rp=0.l90, p<0.05), dan plasma glukosa puasa (r=0.l93, p<0.05). Penelitian kasus-kontrol perlu dilakukan untuk dapat melihat secara jelas hubungan antara asupan berbagai jenis lemak dengan insulin pada seseorang dengan dan tanpa obesitas sentral atau pada seseorang dengan dan tanpa resistensi insulin.

---

Obesity is known as the major global health problems, including in Indonesia. This situation is associated with nutritional transitional characterized by changing in dietary patterns, leading to the prevailing degenerative diseases. Waist circumference is strong predictor of insulin resistance, an initial phase for development of type 2 diabetes melitus. High intake of SFA is contributed to insulin resistance. Data on the relations between intake of fatty acids and insulin resistance in Indonesia are very limited. A cross-sectional study was undertaken to examine the association between intake of different fatty acids and insulin level in abdominal obese adult men in Jakarta. Dietary fatty acids was obtained through validated fat SQ-F FQ to |26 men with abdominal obesity aged 30-SO, who pass the screening procedure through clinical and blood assessment. Anthropomethric assessments were done to obtain body weight, height and waist circumference. Biochemichal assessments were undertaken to obtain fasting plasma insulin, glucose, FFA and profile lipid. Global Physical Activity Questionnaire and STEPS questionnaire were used to obtain data on physical activity, smoking habit, alcohol use, fruit and vegetable consumption. Intake of total fat, SFA, MUFA and PUFA (% of total calories) were found higher than that of the PERKENI/NCEP/AI-IA/ADA recommendations (4l.23% , 21.51% and 9.32%), except PUFA intake based on PERKENI (6.87%). Intake of omega-3 and omega-6 PUFA did not meet the requirement suggested by IOM. Hypercholesterolemia and hypertrigliseridemia were found among subjects. Mean fasting plasma insulin was found within desirable range (7.63 ufL). There is no correlation between intakes of different fatty acids and insulin levels in abdominal obese adult men, but FFA plasma were positively correlated with PUFA intake (% of total calories) (rp=0-l90, p<0.05) and fasting plasma glucose (rp=0.l93, p<0.05)- Further study need to be conducted to have clearly understanding of the relationship between intake of different fatty acids and insulin level between abdominal obese and non-abdominal obese or insulin resistance and non insulin resistance using case-control study."

"ABSTRAKPenyakit diabetes melitus tipe 2 (DM tipe 2) merupakan penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau kedua-duanya. Faktor yang berkaitan dengan sekresi dan kerja insulin antara lain kebiasaan minum kopi. ToIeransi Glukosa Terganggu (TGT) merupakan suatu prakondisi kejadian DM. Penelitian bertujuan mengetahui pengaruh kebiasaan minum kopi pada kasus TGT terhadap terjadinya DM tipe 2 dan gambaran laju insidensi DM tipe 2 pada kasus TGT serta kesintasannya.Penelitian merupakan Study Kohort Praspektif selama 2 tahun 4 bulan terhadap 289 kasus TGT. Konsumsi kopi dinilai dari jumlah kandungan kafein sesuai frekuensi minuet, jumlah bubuk, dan merk minuman kopi. Kandungan kafein diperiksa dengan alat Spektrofotometer Serapan Atom (SSA) menggunakan metode Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT). Diagnosis DM tipe 2 ditetapkan berdasarkan hasil pemeriksaan klinis dan hasil pemeriksaan kadar glukosa darah puasa ?120 mg/dL danlatau hash pemeriksaan glukosa darah 2 jam sesudah pembebanan glukosa > 200mg/dL. Analisis statistik menggunakan perangkat lunak Stata versi 8.0. Penilaian laju insidensi dengan analisis survival, peranan faktor risiko DM tipe 2 dan TGT dengan analisis multivariat Cox Proportional Hazard Regression dan Multinomial Logistic Regression.Temuan panting dari penelitian ini : (1) Laju insidensi DM tipe 2 adalah 9,3 per I00 kasus TGT per tahun; (2) konsumsi kopi dengan kafein 240 - 359,9 mg per hari hari mempunyai rasio hazard (FIR) 2,33 dan kafein ? 360 mg per hari mempunyai FIR 3,24; (3) faktor lain yang berisiko adalah konsumsi lemak ? 40 gram per hari dengan FIR 2,07, obesitas (IMT ? 25) HR 2,25, obesitas abdominal (RPP L : > 0,95; W: > 0,85) HR 2,28, lama minum kopi (? 10 tahun) HR 1,97, hipertrigliserida (? 200 mg/dL) HR 2,41 dan FFA tinggi (? 0,93 mM) HR. 1,9; (4) mencampur minuman kopi dengan susu atau krim, aktivitas fisik (indeks 120 menitlhari), konsumsi serat ? 25 gram per hari dan konsumsi teh ditemukan mencegah DM tipe 2 masing-masing dengan HR 0,28 0,56, 0,42, dan 0,50; (5) kafein 240 - 359,9 mg mempunyai rasio risiko relatif (rasio RR) tetap mengalami TGT 2,95, kafein ? 360 mg mempunyai rasio RR 3,28;(6) faktor lain yang berisiko TGT adalah konsumsi lemak dengan rasio RR 2,51, obesitas abdominal 2,47 dan hipertrigliserida 2,97; (7) aktivitas fisik dan konsumsi serat ditemukan mencegah TGT masing-masing dengan rasio RR 0,29 dan 0,40; (8) Dari temuan penelitian dihasilkan tiga model sistim skor prediksi DM tipe 2, tiga model untuk memprediksi kejadian tetap TGT dan tiga model untuk memprediksi kejadian normal dengan 4 batasan risiko, dengan probabilitas area ROC model prediksi antara 83,59% -94,73%.Konsumsi kopi pada kasus TGT mempunyai respon dosis dan respon waktu terhadap kejadian DM tipe 2 dan tetap TGT. Sebaliknya terhadap kejadian normal, respon tersebut berbanding terbalik. Jumlah kafein yang terkandung pada minuman kopi meningkatkan FFA mengakibatkan resistensi insulin dan kelelahan sel j3 dalam mengsekresi insulin yang berakhir dengan diabetes. Campuran susu atau krim pada minuman kopi menambah asupan kalsium pada tubuh dan mereduksi kandungan kafein, sehingga mencegah DM tipe 2 pada peminum kopi. Model predisksi dengan sistim skor cukup baik dan praktis untuk memprediksi risiko DM tipe 2, tetap TGT, dan normal. Jika risiko diketahui lebih dini, tindakan pencegahan dapat segera dilakukan dan memberikan hasil penanggulangan lebih baik.

---

ABSTRACT

Type 2 Diabetes Mellitus (Type 2 DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia, due to the abnormal insulin secretion, insulin function, or both. One of the factors related to insulin function and secretion is drinking coffee. Impaired Glucose Tolerance (IGT) is a precondition for the occurrence of Diabetes Mellitus. This research is aimed to study the risk of developing Type 2 DM among impaired glucose tolerant cases that regularly drinks coffee, and to determine the incidence rate of Type 2 DM on IGT cases as well as its survival rate.

This is a cohort prospective study with the duration of 2 years and 4 months among 289 IGT cases. Coffee consumption was assessed by caffeine content according to drinking coffee frequency, weight of coffee powder, and coffee brand's name. The caffeine content was measured by spectrophotometer, used High Performance Liquid Chromatography (HPLC) method. Type 2 DM diagnosis was determined according to ADA 1997 criteria (fasting blood glucose of > 126 mg/dL and/or 2 hours after glucose load of > 200 mg.dL Statistical analysis software used in this study was Stala version 8.0. Assessment of the incidence rate was calculated by survival analysis, while the risk factors of developing Type 2 DM, remained IGT, and reversing to Normal Glucose Tolerance (NGT) were analyzed by multivariate Cox Proportional Hazard Regression and Multinominal Logistic Regression.

Result

Important findings in this research are: (I) The incidence rate of Type 2 DM was 9.3 per 100 cases of IGT person-year; (2) Coffee consumption with caffeine content of 240 - 359,9 mg daily had hazard ratio (HR) of 2.31 and HR for coffee contents > 360 mg caffeine daily was 2.92; (3) Other risk factors for the development Type 2 DM include fat consumption of > 40 g daily, with HR value of 1.99, HR obesity (BMI > 25) was 2.24, and HR for abdominal obesity ( waist hip ratio, men: > 0.95; women: > 0.85) was 2.44, while HR for duration of drinking coffee (? 10 years) was 1.97, for hyper triglyceride (? 200 mg/dL) was 2.74, and for high FFA (> 0.93 mM) was 1.88; (4) Drinking coffee with cream or milk, physical activity (index of 120 minutes/day), and food fiber consumption > 25 gram/day, prevent the development of Type 2 DM with HR value of 0,28, 0.56, and 0.38 respectively; (5) Relative risk ratio (RR) to remain 1GT was 2.95 in drinking coffee with caffeine content of 240 - 359.9 mg, and 3.28 in drinking coffee with caffeine content > 360 mg; (6) Other risk factor of remaining IGT were fat consumption, abdominal obesity, and hyper triglyceride, with RR values of 2.51, 2.47, 2.97 respectively; (7) Physical activity and food fiber consumption prevent reversal to IGT with RR value of 0.29 and 0.40; (8) This study resulted in three prediction score system models for the development of type 2 DM, three prediction score system models for remaining to IGT, and three prediction score system models for reversing to NGT, with the probability of prediction model ROC area between 83.5% to 94.73%.

The incidence rate of Type 2 DM increases every year. Caffeine content in the coffee drinks has linear correlation with increased FFA value, insulin resistance, fasting blood glucose, and two hours after glucose load, as well as the occurrence of DM. Drinking coffee among the IGT cases has dosage and time response relationship to the occurrence of type 2 DM and remaining IGT. On the other hand, the relationship is opposite for the reverse to normal glucose tolerance (NGT). Drinking coffee with cream or milk can prevent the occurrence of type 2 DM. Prediction model with scoring system is good and practical to predict risk of type 2 DM and IGT. If the risk is found earlier, the prevention can be immediately performs and will give better result."

"ABSTRAKLatar Belakang: Leptin yang diketemukan oleh Zhang dan Friedman pada tahun 1994, dihasilkan oleh adiposit dan berhubungan dengan obesitas. Pada hewan coba, selain mempengaruhi homeostasis berat badan, leptin juga mempengaruhi metabolisme lipid pada jaringan perifer, seperti lipolisis dan lipogenesis. Peningkatan lipolisis dan penurunan lipogenesis menyebabkan peningkatan asam lemak bebas, yang kemudian diikuti oleh peningkatan konsentrasi trigliserida. Pada saat konsentrasi trigliserida tinggi, terjadi pembentukan small dense LDL, yang merupakan komponen dari dislipidemia aterogenik, terutama pada individu obes. Penelitian ini berusaha memperlihatkan perbedaan antara konsentrasi leptin dan profil lipid pada obes dan non-obes, dan terdapatnya hubungan antara leptin dan small dense LDL pada obesitas.Subyek: Berhasil dikumpulkan 297 laki-laki subyek penelitian, yang terdiri dari 205 subyek dengan obesitas sentral dan 92 subyek non-obes, yang presentase terbesar berusia antara 30-59 tahun. Variabel yang diamati pada penelitan ini antara lain, Indeks Massa Tubuh (IMT), lingkar perut, konsentrasi leptin, trigliserida, asam lemak bebas, kolesterol LDL, ApoB, ratio kolesterol LDL dan ApoB, kolesterol HDL, glukosa puasa dan insulin.Metodologi: Penelitian ini menggunakan disain potong lintang, Hubungan antara leptin dengan variabel-variabel seperti IMT, lingkar perut, leptin, trigliserida asam lemak bebas, kolesterol LDL, ApoB, kolesterol HDL dan insulin dianalisis dengan unpaired Nest, dibandingkan antara kelompok obes sentral dan non-obes. Sedangkan hubungan antara leptin dan small dense LDL dianalisis dengan menggunakan regresi logistik.Pemeriksaan laboratorium dari tiap variabel dilakukan dengan metode antara lain, konsentrasi trigliserida dan asam lemak bebas diukur dengan metode kolorimetri enzimatik, kolesterol LDL dan kolesterol HDL diukur dengan metode homogenisasi. Konsentrasi insulin diukur dengan metode ELISA, kadar leptin diukur dengan metode immunoassay.Hasil dan Pembahasan: Terdapat perbedaan karateristik antara kelompok obes dan non-obes, antara lain plasma leptin lebih tinggi pada kelompok obes sentral dibandingkan dengan kelompok normal; 9,71 (1,92) ng/mL vs. 2,63 (2,09) ng/mL, (P<0,001); rerata trigliserida 159,1 (6,97) mg/dL vs. 119,4 (4,8) mg/dL; (P<0,001), asam lemak bebas 0,42 (0,01) mmol/L vs. 0,36 (0,02) mmol/L; (p=0,001), apoB 108,05 (21,1) mg/dL vs. 101,4 (20,4) mg/dL(p=0,012) juga lebih tinggi pada kelompok obes dibandingkan non-obes, kolesterol HDL lebih rendah pada kelompok obes yaitu 40,6 (1,2) mg/dL vs. 46,2 (1,2) mg/dL; (P<0,001). Sedangkan rerata kolesterol LDL tidak berbeda bermakna antara kelompok obes dan non-obes 138,9 (32,2) mg/dL vs. 137,8 (31,9) mg/dL; (P=0,792). Pada subyek dengan Inleptin < 7,5 pg/mL (1,8 ng/mL) peningkatan kemungkinan didapatkannya small dense LDL sebesar 5,92 kali dibandingkan dengan subyek dengan lnleptin > 9,87 pg/mL (19,34 ng/mL).Penentuan indeks massa tubuh sebagai kriteria obesitas; penelitian ini memperkuat pendapat untuk menggunakan kriteria Asia Pasifik (1MT > 25 kg/m2) sebagai klasifikasi indeks massa tubuh (IMT) untuk populasi orang Indonesia.Hubungan lingkar perut dengan small dense LDL, leptin, IMT, dan HOMA-IR; Lingkar perut mempunyai korelasi yang baik dan bermakna secara statistik dengan konsentrasi leptin (r=0,72 dan P<0,05) dan HOMA-IR (r~0,53 dan P<0,05). Lingkar perut pada subyek dengan dan tanpa small dense LDL berbeda bermakna (P=0,016).Nilai normal konsentrasi leptin bagi IMT normal adalah 2,04 ng/mL dengan kisaran: 0,45 - 9,26 ng/mL. dan rerata konsentrasi leptin pada subyek obes sentral adalah 9,71 ng/mL dan subyek non-obes : 2,63 ng/mL.Resistensi dan defisiensi leptin pada obesitas; pada obesitas sentral dapat terjadi resistensi leptin atau defisiensi leptin dan mungkin ambang terjadinya resistensi leptin pada subyek penelitian ini lebih rendah (< 20 ng/mL) dibandingkan etnik Kaukasia.Peran enzim lipase hepatik (HL) pada pembentukan small dense LDL; hubungan peningkatan konsentrasi leptin dengan didapatkannya small dense LDL dapat dihubungkan dengan efek enzim lipase hepatik. Bila pengaruh leptin terhadap didapatkannya small dense LDL terjadi dengan bantuan enzim lipase hepatik (HL) sebagai katalisator dapat dibuktikan, maka akan memperkuat bukti adanya hubungan antara leptin dengan didapatkannya small dense LDL.Hipotesis baru penelitian ini adalah, leptin mempunyai efek inhibisi terhadap enzim lipase hepatik di hati, atau analog dengan efek inhibisi insulin terhadap enzim HSL pada adiposit.Hasil penelitian dibandingkan dengan penelitian lipid sebelumnya; hasil penelitian ini dapat membuktikan perbedaan leptin dan profil lipid, yaitu konsentrasi asam lemak bebas, trigliserida dan kolesterol HDL pada kelompok subyek obesitas sentral dan subyek non-obes. Beberapa penelitian sebelumnya memberikan hasil yang berbeda.Simpulan: Penelitian ini adalah penelitian pertama yang membandingkan konsentrasi leptin dan hubungannya dengan small dense LDL pada kelompok obes dan non-obes pada populasi di Indonesia maupun di dunia. Hasil penelitian ini memperlihatkan bahwa konsentrasi leptin lebih tinggi secara bermakna pada kelompok obes sentral dibandingkan dengan kelompok non-obes, serta berhubungan secara bermakna dengan konsentrasi trigliserida, asam lemak bebas, apoB dan kolesterol HOL. Lebih jauh lagi, penelitian ini juga memperlihatkan hubungan antara leptin dan didapatkannya small dense LDL, di mana makin rendah leptin akan makin meningkatkan kemungkinan terdapatnya small dense LDL, Pada laki-laki dengan obesitas sentral, leptin berhubungan dengan prediksi didapatkannya small dense LDL. Leptin secara independen mempunyai efek protektif terhadap didapatkannya small dense LDL.

---

ABSTRACT

Background: Leptin which is discovered by Zhang and Friedman (1994) is secreted by adipocytes and associated with obesity. In animals it has been shown that beside its effect on weight homeostasis, leptin also exerts peripheral effects that include lipid metabolism, i.e. lipogenesis and lipolysis. The results of studies on humans are conflicting. The increased lipolysis and decreased lipogenesis resulted in an increase synthesis of fatty acids which is followed by triglycerides. At a certain level of triglycerides, small dense LDL formation occur, an established component of atherogenic lipoprotein phenotype (ALP). Leptin has been implicated in this process especially in central obese individuals. The aim of the study is to show that leptin and lipid levels are higher in central obese as compared to non-obese individuals and to investigate the relationship between leptin levels and small dense LDL in central obese individuals.

Subjects: A total of 297 male subjects comprising 205 central obese and 92 nonobese age 30-59 years were enrolled in the study. Variables under study includes body mass index (BMI), serum leptin, triglyceride, free fatty acids, LDL-cholesterol, apoB, LDL-cholesterollapoB ratio, HDL-cholesterol and insulin levels.

Methods: This is a cross sectional study. The correlation between leptin and some variables, such as body mass index (BMI), triglycerides, free fatty acids, LDL-cholesterol, apoB, LDL-cholesterollapoB ratio, HDL-cholesterol and insulin levels was analyzed by unpaired t-test. Correlation between leptin and small dense LDL was analyzed by logistic regression. Plasma tryglycerides and free fatty acids were measured by enzymatic colorimetry method; apoB by immunoturbidimetry, LDL-cholesterol and HDL-cholesterol by homogenous method, insulin level by enzym-linked immunosorbent assay (BLISA), Plasma leptin was measured by immunoassay.

Results & Discussion: The characteristics between obese and nonobese subjects were different, such as mean plasma leptin levels were significantly higher in central obese than in nonobese individuals 9.71 (1.92) ng/mL vs. 2.63 (2.09) ng/mL, (P<0.001); mean triglycerides 159.1 (6.97) mg/dL vs. 119.4 (4.8) mg/dL; (P<0.001), free fatty acids 0.42 (0.01) mmol/L vs. 0.36 (0.02) mmol/L; (P=0.001), apoB 108.05 (21.1) mg/dL vs. 101.4 (20.4) mg/dL (P=0.012) were also higher in central obese than in nonobese individuals, and HDL-cholesterol is lower 40.6 (1.2) mg/dL vs. 46.2 (1.2) mg/dL; (P<0.001). LDL-cholesterol 138.9 (32.2) mg/dL vs. 137.8 (31.9) mg/dL (P=0.792). Among subjects with lnleptin < 7.5 pg/mL (L8 ng/mL) the risk of having small dense LDL increases by 5.92 times compared to subjects with lnleptin 9.87 pg/mL (19.34 ng/mL).

In regard to body mass index and the classification of obesity, the present study is in favor with the Asia Pacific classification and criteria for obesity, i.e. BMI > 25 kg/rn2 to be used for Indonesian population.

Relationship between waist circumferences, small dense LDL, leptin, BMI, dan HOMA-IR. There is a statistically significant strong relationship between waist circumference and leptin (r=0.72; P<0.05) and HOMA-IR P<0.05). Furthermore, mean of waist circumference differ significantly between subjects with and without small dense LDL (P=0.016).

Normal leptin levels for subjects with normal BMI is 2.04 ng/mL (range 0.45-9.26 ng/mL); and mean leptin levels for obese and nonobese were 9.71 and 2.63 ng/mL, respectively.

In regard to leptin resistance and leptin deficiency in obese subjects. Both leptin resistance and leptin dificiency is found in obese subjects, and the result indicate that leptin resistance in this population developed at lower leptin level (<20 ng/mL) as compared to Caucasian.

The possible role of hepatic lipase in small dense LDL formation. The relationship of increased leptin levels and the presence of small dense LDL could possibly be due to hepatic lipase (HL) effect. If the effect of leptin on small dense LDL formation is by way of HL as catalysator can be proven, this finding will then support the evidence of relationship between leptin and small dense LDL.

The hypothesis generated from the present study is that leptin inhibits the effect of HL in the liver in analogy with the inhibitory effect of insulin on HSL in the adipocyte.

Results arising from the present study support the view that leptin levels and lipid profile, i.e. free fatty acids, triglycerides, dan HDL cholesterol in obese differ from nonobese subjects, whereas other studies give different results.

Conclusion: This is the first study that compare leptin levels and determine the relationship between leptin and small dense LDL in central obese and nonobese male Indonesian subjects. The results showed that leptin levels are significantly higher in central obese as compared to nonobese individuals, and is correlated with triglycerides, free fatty acids, apoB and HDL-cholesterol in central obese individuals. Furthermore, this study also showed a relationship between leptin levels and small dense LDL in central obese individuals, in which lower leptin levels carries a higher probability of having more small dense LDL. Leptin has an independent protective effect for the occurrence of small dense LDL."

"Karsinoma payudara (KPD) merupakan kanker terbanyak pada perempuan dan lebih dari 90% kematian akibat kanker diebabkan oleh adanya metastasis. Diperlukan terapi yang tidak hanya fokus pada proliferasi, tetapi juga fokus pada proses metastasis. Jalur Rho/ROCK diketahui memengaruhi invasi dan metastasis. Studi terbaru menunjukkan bahwa jalur Rho/ROCK berperan penting pada regulasi migrasi dan proliferasi sel, sehingga dapat dijadikan target terapi. Selain mereduksi biosintesis kolesterol melalui inhibisi 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, statin juga mengurangi formasi isoprenoid intermediates yang diperlukan untuk mediasi pensinyalan melalui jalur Rho/ROCK. Statin diduga dapat menghambat jalur Rho/ROCK dan aman digunakan dalam jangka panjang. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efek antimetastasis (migrasi dan proliferasi) simvastatin terhadap KPD melalui jalur Rho/ROCK. Penelitian ini merupakan uji intervensi perioperative "window", parallel unmatching, randomized, double-blinded, dan placebo-controlled yang berlangsung sejak November 2014 hingga Juli 2015. Sebanyak 30 pasien KPD diberikan terapi simvastatin 40 mg/hari dan plasebo selama 4-6 minggu lalu dilakukan mastektomi di RSCM, RSPAD Gatot Subroto, RS Persahabatan, dan RSUD Koja. Perubahan migrasi (indeks migrasi, aktivitas ROCK dan kadar mRNA RhoC, CXCR4, dan CD44) dan reduksi proliferasi (ekspresi Ki67) yang didapat dari jaringan biopsi dan mastektomi dievaluasi sebelum dan sesudah terapi. Kemudian karakteristik yang berbeda bermakna dianalisis juga hubungannya dengan kadar kolesterol darah, grade, status ER/PR, dan status HER-2. Simvastatin 40 mg/harimenurunkan indeks migrasi (p=0,006), aktivitas ROCK (p=0,002), kadar mRNA CXCR4 (p=0,045) dan ekspresi Ki67 (p<0,001) secara bermakna. Terdapat tren penurunan kadar mRNA RhoC (p=0,163) dan CD44 (p=0,094). Penurunan aktivitas ROCK berhubungan dengan kolesterol tinggi (p=0,008), grade rendah (p=0,019) dan amplifikasi HER- 2 (p=0,009). Penurunan kadar mRNA CXCR4 berhubungan dengan kolesterol tinggi (p=0,024), ER/PR positif (p=0,013), dan amplifikasi HER-2 (p=0,018). Penurunan ekspresi Ki67 berhubungan dengan kolesterol tinggi (p=0,001), grade rendah (p=0,017) dan tinggi (p=0,018), HER-2 (p=0,002) dan negatif (p=0,034), serta ER/PR positif (p=0,007) dan negatif (p=0,042). Simvastatin dapat menginhibisi migrasi dan menyupresi proliferasi pada KPD melalui jalur Rho/ROCK, sehingga dapat digunakan sebagai terapi pencegahan metastasis kanker payudara.

---

Breast cancer is the most common cancer among women and more than 90% of cancer deaths are caused by metastasis. There is an urgent need for the development of therapeutic intervention specifically targeted to the metastatic process. The Rho/ROCK pathway is found to be involved in invasion and metastasis. Recent studies have revealed that the Rho/ROCK pathway plays a critical role in regulation of cancer cell migration and proliferation, making it a potential therapy target. Besides reducing cholesterol biosynthesis by inhibiting 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, statins also decrease the formation of isoprenoids intermediates essential for mediating the Rho/ROCK signalling. Statin is thought to inhibit the Rho/ROCK pathway and is safe for long-term use.

This study aimed to determine the antimetastasis (migration and proliferation) effect of simvastatin on breast cancer through the Rho/ROCK pathway. In a parallel unmatching, randomized, double-blinded, placebo-controlled, perioperative "window" interventional trial conducted from November 2014 until July 2015, 30 breast cancer subjects were treated with simvastatin 40 mg/day or placebo for 4-6 weeks followed by mastectomy (n=15 in each arm) at Cipto Mangunkusumo Hospital, Gatot Subroto Army Hospital, Persahabatan Hospital and Koja Hospital. Changes in migration (migration index, ROCK activity, mRNA RhoC, CXCR4 and CD44 level) and proliferation (Ki67 expression) from biopsy and final surgical specimen were obtained before and after intervention. The relationships of significant factors with blood cholesterol level, grade, ER/PR and HER-2 status were analyzed.

Simvastatin 40 mg/d significantly reduced migration index (p = 0.006), ROCK activity (p = 0.002), mRNA CXCR4 level (p = 0.045) and reduced Ki67 expression (p < 0.001). Decreased was also observed for mRNA RhoC (p = 0.163) and CD44 level (p = 0.094). Reduced ROCK activity was related to high cholesterol level (p = 0.008), low grade (p = 0.019) and HER-2 amplification (p = 0.009). Reduced CXCR4 transcription was related to high cholesterol level (p = 0.024), positive ER/PR (p = 0.013) and HER-2 amplification (p = 0.018). Ki67 expression was related to high cholesterol level (p = 0.001), low (p = 0.017) and high grade (p= 0.018), with (p = 0.002) and without HER-2 amplification (p = 0.034), and positive (p = 0.007) and negative (p = 0.042) ER/PR status. Simvastatin inhibits the migration and proliferation in breast cancer through Rho/ROCK pathway, hence holds a promising potential as prophylaxis for breast cancer metastasis."

"Leptin yang diketemukan oleh Zhang dan Friedman pada tahun 1994, dihasilkan oleh adiposit dan berhubungan dengan obesitas. Pada hewan coba, selain mempengaruhi homeostasis berat badan, leptin juga mempengaruhi metabolisme lipid pada jaringan perifer, seperti lipolisis dan lipogenesis. Peningkatan lipolisis dan penurunan lipogenesis menyebabkan peningkatan asam lemak bebas, yang kemudian diikuti oleh peningkatan konsentrasi trigliserida. Pada saat konsentrasi trigliserida tinggi, terjadi pembentukan small dense LDL, yang merupakan komponen dari dislipidemia aterogenik, terutama pada individu obes. Penelitian ini berusaha memperlihatkan perbedaan antara konsentrasi leptin dan profil lipid pada obes dan non-obes, dan terdapatnya hubungan antara leptin dan small dense LDL pada obesitas.Subyek: Berhasil dikumpulkan 297 laki-laki subyek penelitian, yang terdiri dari 205 subyek dengan obesitas sentral dan 92 subyek non-obes, yang presentase terbesar berusia antara 30-59 tahun. Variabel yang diamati pada penelitan ini antara lain, Indeks Massa Tubuh (IMT), lingkar perut, konsentrasi leptin, trigliserida, asam lemak bebas, kolesterol LDL, ApoB, ratio kolesterol LDL dan ApoB, kolesterol HDL, glukosa puasa dan insulin.Metodologi: Penelitian ini menggunakan disain potong lintang, Hubungan antara leptin dengan variabel-variabel seperti IMT, lingkar perut, leptin, trigliserida asam lemak bebas, kolesterol LDL, ApoB, kolesterol HDL dan insulin dianalisis dengan unpaired Nest, dibandingkan antara kelompok obes sentral dan non-obes. Sedangkan hubungan antara leptin dan small dense LDL dianalisis dengan menggunakan regresi logistik.Pemeriksaan laboratorium dari tiap variabel dilakukan dengan metode antara lain, konsentrasi trigliserida dan asam lemak bebas diukur dengan metode kolorimetri enzimatik, kolesterol LDL dan kolesterol HDL diukur dengan metode homogenisasi. Konsentrasi insulin diukur dengan metode ELISA, kadar leptin diukur dengan metode immunoassay.Hasil dan Pembahasan: Terdapat perbedaan karateristik antara kelompok obes dan non-obes, antara lain plasma leptin lebih tinggi pada kelompok obes sentral dibandingkan dengan kelompok normal; 9,71 (1,92) ng/mL vs. 2,63 (2,09) ng/mL, (P<0,001); rerata trigliserida 159,1 (6,97) mg/dL vs. 119,4 (4,8) mg/dL; (P<0,001), asam lemak bebas 0,42 (0,01) mmol/L vs. 0,36 (0,02) mmol/L; (p=0,001), apoB 108,05 (21,1) mg/dL vs. 101,4 (20,4) mg/dL(p=0,012) juga lebih tinggi pada kelompok obes dibandingkan non-obes, kolesterol HDL lebih rendah pada kelompok obes yaitu 40,6 (1,2) mg/dL vs. 46,2 (1,2) mg/dL; (P<0,001). Sedangkan rerata kolesterol LDL tidak berbeda bermakna antara kelompok obes dan non-obes 138,9 (32,2) mg/dL vs. 137,8 (31,9) mg/dL; (P=0,792). Pada subyek dengan Inleptin < 7,5 pg/mL (1,8 ng/mL) peningkatan kemungkinan didapatkannya small dense LDL sebesar 5,92 kali dibandingkan dengan subyek dengan lnleptin > 9,87 pg/mL (19,34 ng/mL).Penentuan indeks massa tubuh sebagai kriteria obesitas; penelitian ini memperkuat pendapat untuk menggunakan kriteria Asia Pasifik (1MT > 25 kg/m2) sebagai klasifikasi indeks massa tubuh (IMT) untuk populasi orang Indonesia.Hubungan lingkar perut dengan small dense LDL, leptin, IMT, dan HOMA-IR; Lingkar perut mempunyai korelasi yang baik dan bermakna secara statistik dengan konsentrasi leptin (r=0,72 dan P<0,05) dan HOMA-IR (r~0,53 dan P<0,05). Lingkar perut pada subyek dengan dan tanpa small dense LDL berbeda bermakna (P=0,016).Nilai normal konsentrasi leptin bagi IMT normal adalah 2,04 ng/mL dengan kisaran: 0,45 - 9,26 ng/mL. dan rerata konsentrasi leptin pada subyek obes sentral adalah 9,71 ng/mL dan subyek non-obes : 2,63 ng/mL.Resistensi dan defisiensi leptin pada obesitas; pada obesitas sentral dapat terjadi resistensi leptin atau defisiensi leptin dan mungkin ambang terjadinya resistensi leptin pada subyek penelitian ini lebih rendah (< 20 ng/mL) dibandingkan etnik Kaukasia.Peran enzim lipase hepatik (HL) pada pembentukan small dense LDL; hubungan peningkatan konsentrasi leptin dengan didapatkannya small dense LDL dapat dihubungkan dengan efek enzim lipase hepatik. Bila pengaruh leptin terhadap didapatkannya small dense LDL terjadi dengan bantuan enzim lipase hepatik (HL) sebagai katalisator dapat dibuktikan, maka akan memperkuat bukti adanya hubungan antara leptin dengan didapatkannya small dense LDL.Hipotesis baru penelitian ini adalah, leptin mempunyai efek inhibisi terhadap enzim lipase hepatik di hati, atau analog dengan efek inhibisi insulin terhadap enzim HSL pada adiposit.Hasil penelitian dibandingkan dengan penelitian lipid sebelumnya; hasil penelitian ini dapat membuktikan perbedaan leptin dan profil lipid, yaitu konsentrasi asam lemak bebas, trigliserida dan kolesterol HDL pada kelompok subyek obesitas sentral dan subyek non-obes. Beberapa penelitian sebelumnya memberikan hasil yang berbeda.Simpulan: Penelitian ini adalah penelitian pertama yang membandingkan konsentrasi leptin dan hubungannya dengan small dense LDL pada kelompok obes dan non-obes pada populasi di Indonesia maupun di dunia. Hasil penelitian ini memperlihatkan bahwa konsentrasi leptin lebih tinggi secara bermakna pada kelompok obes sentral dibandingkan dengan kelompok non-obes, serta berhubungan secara bermakna dengan konsentrasi trigliserida, asam lemak bebas, apoB dan kolesterol HOL. Lebih jauh lagi, penelitian ini juga memperlihatkan hubungan antara leptin dan didapatkannya small dense LDL, di mana makin rendah leptin akan makin meningkatkan kemungkinan terdapatnya small dense LDL, Pada laki-laki dengan obesitas sentral, leptin berhubungan dengan prediksi didapatkannya small dense LDL. Leptin secara independen mempunyai efek protektif terhadap didapatkannya small dense LDL.

---

Background: Leptin which is discovered by Zhang and Friedman (1994) is secreted by adipocytes and associated with obesity. In animals it has been shown that beside its effect on weight homeostasis, leptin also exerts peripheral effects that include lipid metabolism, i.e. lipogenesis and lipolysis. The results of studies on humans are conflicting. The increased lipolysis and decreased lipogenesis resulted in an increase synthesis of fatty acids which is followed by triglycerides. At a certain level of triglycerides, small dense LDL formation occur, an established component of atherogenic lipoprotein phenotype (ALP). Leptin has been implicated in this process especially in central obese individuals. The aim of the study is to show that leptin and lipid levels are higher in central obese as compared to non-obese individuals and to investigate the relationship between leptin levels and small dense LDL in central obese individuals.

Subjects: A total of 297 male subjects comprising 205 central obese and 92 nonobese age 30-59 years were enrolled in the study. Variables under study includes body mass index (BMI), serum leptin, triglyceride, free fatty acids, LDL-cholesterol, apoB, LDL-cholesterollapoB ratio, HDL-cholesterol and insulin levels.

Methods: This is a cross sectional study. The correlation between leptin and some variables, such as body mass index (BMI), triglycerides, free fatty acids, LDL-cholesterol, apoB, LDL-cholesterollapoB ratio, HDL-cholesterol and insulin levels was analyzed by unpaired t-test. Correlation between leptin and small dense LDL was analyzed by logistic regression. Plasma tryglycerides and free fatty acids were measured by enzymatic colorimetry method; apoB by immunoturbidimetry, LDL-cholesterol and HDL-cholesterol by homogenous method, insulin level by enzym-linked immunosorbent assay (BLISA), Plasma leptin was measured by immunoassay.

Results & Discussion: The characteristics between obese and nonobese subjects were different, such as mean plasma leptin levels were significantly higher in central obese than in nonobese individuals 9.71 (1.92) ng/mL vs. 2.63 (2.09) ng/mL, (P<0.001); mean triglycerides 159.1 (6.97) mg/dL vs. 119.4 (4.8) mg/dL; (P<0.001), free fatty acids 0.42 (0.01) mmol/L vs. 0.36 (0.02) mmol/L; (P=0.001), apoB 108.05 (21.1) mg/dL vs. 101.4 (20.4) mg/dL (P=0.012) were also higher in central obese than in nonobese individuals, and HDL-cholesterol is lower 40.6 (1.2) mg/dL vs. 46.2 (1.2) mg/dL; (P<0.001). LDL-cholesterol 138.9 (32.2) mg/dL vs. 137.8 (31.9) mg/dL (P=0.792). Among subjects with lnleptin < 7.5 pg/mL (L8 ng/mL) the risk of having small dense LDL increases by 5.92 times compared to subjects with lnleptin 9.87 pg/mL (19.34 ng/mL).

In regard to body mass index and the classification of obesity, the present study is in favor with the Asia Pacific classification and criteria for obesity, i.e. BMI > 25 kg/rn2 to be used for Indonesian population.

Relationship between waist circumferences, small dense LDL, leptin, BMI, dan HOMA-IR. There is a statistically significant strong relationship between waist circumference and leptin (r=0.72; P<0.05) and HOMA-IR P<0.05). Furthermore, mean of waist circumference differ significantly between subjects with and without small dense LDL (P=0.016).

Normal leptin levels for subjects with normal BMI is 2.04 ng/mL (range 0.45-9.26 ng/mL); and mean leptin levels for obese and nonobese were 9.71 and 2.63 ng/mL, respectively.

In regard to leptin resistance and leptin deficiency in obese subjects. Both leptin resistance and leptin dificiency is found in obese subjects, and the result indicate that leptin resistance in this population developed at lower leptin level (<20 ng/mL) as compared to Caucasian.

The possible role of hepatic lipase in small dense LDL formation. The relationship of increased leptin levels and the presence of small dense LDL could possibly be due to hepatic lipase (HL) effect. If the effect of leptin on small dense LDL formation is by way of HL as catalysator can be proven, this finding will then support the evidence of relationship between leptin and small dense LDL.

The hypothesis generated from the present study is that leptin inhibits the effect of HL in the liver in analogy with the inhibitory effect of insulin on HSL in the adipocyte.

Results arising from the present study support the view that leptin levels and lipid profile, i.e. free fatty acids, triglycerides, dan HDL cholesterol in obese differ from nonobese subjects, whereas other studies give different results.

Conclusion: This is the first study that compare leptin levels and determine the relationship between leptin and small dense LDL in central obese and nonobese male Indonesian subjects. The results showed that leptin levels are significantly higher in central obese as compared to nonobese individuals, and is correlated with triglycerides, free fatty acids, apoB and HDL-cholesterol in central obese individuals. Furthermore, this study also showed a relationship between leptin levels and small dense LDL in central obese individuals, in which lower leptin levels carries a higher probability of having more small dense LDL. Leptin has an independent protective effect for the occurrence of small dense LDL."