Hasil Pencarian  ::  Simpan CSV :: Kembali

"

Sirtuin 1 (SIRT1) adalah famili  kelas III dari protein histon deasetilasi (HDAC) dan reaksinya bergantung  dengan  NAD⁺. Aktivator SIRT1 menyerupai pembatasan kalori merupakan pendekatan terapi untuk diabetes mellitus tipe 2. Pencarian obat dapat dilakukan dengan metode  in silico untuk mempercepat dan memfasilitasi identifikasi kandidat senyawa terbaik dan karakteristik fisikokimia dan pemilihan hit-to-lead.

Penelitian ini bertujuan untuk mengeksplorasi dan mengidentifikasi senyawa tanaman obat yang menyerupai CR (calorie restriction mimetic) dari Basis Data Herbal Indonesia (HerbalDB) http://herbaldb.farmasi.ui.ac.id yang berpotensi sebagai kandidat untuk aktivator SIRT1  melalui kombinasi metode in silico dan in vitro. Pemodelan farmakofor diperoleh dengan dua cara yaitu  menggunakan ko-kristal yang terikat pada daerah allosterik SIRT1 dan senyawa-senyawa yang digunakan sebagai aktivator SIRT1. Kemudian, model ini digunakan untuk penapisan virtual dengan HerbalDB. Senyawa yang diperoleh diidentifikasi menggunakan penambatan molekul dengan program AutoDock4Zn dan simulasi dinamika molekul 50-ns menggunakan program Amber. Simulasi dinamika molekuler dianalisis menggunakan metode MM-GB(PB) SA. Senyawa yang terpilih diuji secara in vitro menggunakan uji luminesensi SIRT-Glo^TM.

Analisis interaksi ikatan antara ligan dan reseptor SIRT1 (PDB ID 4zzj dan 5btr) menunjukkan selektivitas ligan adanya interaksi hidrofobik pada Leu206, Ile223, Ile227. Interaksi ikatan hidrogen antara [Glu230 dengan Arg446] dan Arg234 (daerah allosterik) dengan Arg446, Val459, His473, Asp475 (daerah katalitik), karena adanya interaksi ini menjadi dekat ke arah daerah substrat. Hasil penapisan virtual menggunakan model farmakofor berbasis struktur adalah mulberrin dan model farmakofor berbasis ligan adalah gartanin, kuinidin dan kuinina sebagai prediksi terbaik aktivator SIRT1. Analisis In silico, perhitungan MM-GB(PB)SA mengkonfirmasi bahwa mulberrin, gartanin, kuinidin, kuinina menunjukkan interaksi ikatan pada daerah allosterik dan uji in vitro nilai EC₅₀ masing-masing adalah 2,10; 1,79; 1,71; 1,14μM. Jadi, dari studi in silico dan in vitro senyawa mulberrin, gartanin. kuinidin, dan kuinina, menjadi kandidat potensial untuk aktivator SIRT1.

 

---

Sirtuin 1 (SIRT1) is a class III family of protein histone deacetylases involved in NAD⁺-dependent deacetylation reactions. It has been suggested that SIRT1 activators, in a therapeutic approach for type 2 diabetes mellitus. Drug design can be performed in silico using molecular dynamic approaches to accelerate and facilitate identification of the best compound candidates and their physicochemical characteristics and hit-to-lead selection.

This study aimed to explore and identify medicinal plant compounds calorie restriction mimetic from Indonesian Herbal Database (HerbalDB) that might potentially become a candidate for SIRT1 activators through a combination of in silico and in vitro methods. Two pharmacophore models were developed using co-crystalized ligands that allosterically bind with SIRT1 similar to the putative ligands used by SIRT1 activators. Then, these were used for the virtual screening of HerbalDB. The identified compounds were subjected to molecular docking with the AutoDock4Zn program and 50-ns molecular dynamics simulation using the Amber program. Molecular dynamics simulation was analyzed using MM-GB(PB)SA methods.  The compounds identified by these methods were tested in an in vitro study using a SIRT-Glo^TM luminescence assay. Interaction analysis between activator ligand and the SIRT1 receptor (PDB IDs 4zzj and 5btr) revealed the ligand’s selectivity for hydrophobic interaction at Leu206, Ile223, Ile227. Hydrogen bond interactions between [Glu230 with Arg446] and Arg234 (allosteric region) with Val459, His473, and Asp475 (catalytic region) brought them close to the bounding substrate area. Virtual screening using structure-based pharmacophores predicted that mulberrin as the best candidate SIRT1 activator. Virtual screening using ligand-based pharmacophores predicted that gartanin, quinidine and quinine to be the best candidates as SIRT1 activators. The molecular docking studies showed the important residues involved were Ile223 and Ile227 at the allosteric region. The MM-GB(PB)SA calculations confirmed that mulberrin, gartanin, quinidine, quinine showed activity at allosteric region and their EC₅₀ in vitro values are 2.10; 1.79; 1.71; 1.14µM, respectively. Thus, mulberrin, gartanin, quinidine, and quinine, to be a potential candidate for SIRT1 activators.

 

"

"Obat berpotensi tidak tepat (potentially inappropriate medications / PIMs) umumnya terjadi pada usia lanjut dengan multi morbiditas dan polifarmasi. PIMs menjadi salah faktor penyebab kejadian tidak diinginkan (KTD). Penelitian ini mengembangkan instrumen identifikator PIMs versi Bahasa Indonesia melalui adaptasi dari kriteria STOPP version 2, mengidentifikasi PIMs menggunakan instrumen STOPP versi Bahasa Indonesia, dan menilai hubungan PIMs dengan KTD. Adaptasi instrumen meliputi terjemahan kedepan, terjemahan balik, tinjauan pemegang otoritas, tinjauan tim ahli, dan pra uji. Tahap ini melibatkan penerjemah, pemegang otoritasi STOPP version 2, tim ahli, dan 34 apoteker rumah sakit umum (RSU). Tahap validasi diikuti 230 apoteker RSU di Indonesia dengan desain survei melalui post sampling. Tahap identifikasi PIMs dan menilai hubungan dengan KTD, melibatkan 63 pasien usia ≥ 60 tahun, multi morbiditas, dan menjalani hospitalisasi di RSUPN Cipto Mangunkusumo. Data kategorikal dan dikotom dalam dalam jumlah (%), diskrit dalam mean ± SD. Analisis menggunakan Content validity ratio (CVR), content validity index (CVI), Pearson correlation, explanatory factor analysis (EFA) dan Cronbach alpha untuk validitas dan reliabilitas. Mann Whitney U Test untuk menilai perbedaan rata-rata (means) antara kelompok pasien dengan obat teridentifikasi PIMs dan tanpa PIMs. Analisis chi-square dan Kappa untuk menilai hubungan antara PIMs dengan KTD, pada α = 0,05. Hasil penelitian menunjukkan adaptasi instrumen STOPP version 2 ke Bahasa Indonesia dapat diterima. Setiap kriteria memberikan CVR > 0,75, r Pearson > 0,45 (p < 0,001), dan faktor loading > 0,4. Reliabilitas instrumen sebesar 0,978. Subyek penelitian pada tahap identifikasi PIMs melibatkan pasien usia 70 ± 7,7 tahun, komorbiditas 6,6 ± 2 CCI, terapi obat 9,9 ± 3,1 obat, dan lama hari rawat 16,3 ± 10,3 hari. Ada perbedaan rata-rata bermakna untuk variabel polifarmasi dan lama rawat antara dua kelompok subyek (p <0,001). Hubungan antara PIMs dengan KTD menunjukkan nilai kemaknaan, p < 0,001 dan nilai Kappa sebesar 0,72 (p < 0,001). Obat yang teridentifikasi PIMs dan menyebabkan KTD adalah golongan antihipertensi, obat dengan efek kolinergik, antikoagulan, dan OAINS. Mayoritas KTD yang diderita pasien, seperti hipotensi orthostatik (sesuai kriteria K3), hiponatremi (sesuai krietria A3 dan D4), perdarahan (sesuai kriteria C3 dan C5), dan penurunan LFG (sesuai kriteria E4). Penelitian menghasilkan instrumen STOPP versi Bahasa Indonesia yang valid dan reliabel dan hasil identifikasi PIMs memberikan pengukuran kesepakatan yang baik.

---

Potentially inappropriate medications (PIMs) commonly occur in the elderly with multiple morbidity and polypharmacy. PIMs are one of the factors causing adverse events (AEs). This study developed an Indonesian version of the PIMs identifier instrument through adaptation of the STOPP version 2 criteria, identifying PIMs using the Indonesian version of the STOPP instrument, and assessing the relationship between PIMs and AEs. Adaptations of the instrument include forward translation, reverse translation, authority review, expert team review, and pre-test. This stage involved the translator, the holder of STOPP version 2 authorization, a team of experts, and 34 general hospitals (GH) pharmacists. The validation phase was followed by 230 pharmacists at the RSU in Indonesia with a survey design through post sampling. The identification phase of PIMs and assessing the relationship with AEs involved 63 patients aged ≥ 60 years, multimorbidity, and underwent hospitalization at Cipto Mangunkusumo National Hospital. Data were categorical and dichotomous in numbers (%), discrete in mean ± SD. Data were analyzed with content validity ratio (CVR), content validity index (CVI), Pearson correlation, explanatory factor analysis (EFA) and Cronbach alpha for validity and reliability. Mann Whitney U test to assess the mean difference (means) between groups of patients with PIMs and without PIMs. Chi-square and Kappa analysis to assess the association between PIMs and AEs, at α = 0.05. The results showed that the adaptation of the STOPP version 2 instrument to Indonesian was acceptable. Each criterion gives a CVR> 0.75, Pearson's r> 0.45 (p <0.001), and a loading factor> 0.4. The reliability of the instrument was 0.978. Research subjects at the PIMs identification stage involved patients aged 70 ± 7.7 years, comorbidity 6.6 ± 2 CCI points, drug therapy 9.9 ± 3.1 drugs, and length of stay 16.3 ± 10.3 days. There was a significant mean difference for polypharmacy variables and length of stay between the two groups of subjects (p <0.001). The correlation between PIMs and AEs showed a chi-square value of p <0.001 and a Kappa value of 0.72 (p <0.001). Drugs identified as PIMs and causing AEs are antihypertensive, drugs with cholinergic effects, anticoagulants, and NSAIDs. The majority of adverse events suffered by patients, such as orthostatic hypotension (according to K3 criteria), hyponatremia (according to A3 and D4 criteria), bleeding (according to criteria C3 and C5), and decreased eGFR (according to criteria E4). The study produced a valid and reliable Indonesian version of the STOPP instrument and the results of the identification of PIMs provided a good measure of agreement to AEs."