Hasil Pencarian  ::  Simpan CSV :: Kembali

Abstrak :
ABSTRAK
Rifampicin (RIF) adalah obat lini pertama untuk terapi tuberkulosis (TB) dengan kemampuan bakterisidal yang tinggi terhadap M. tuberculosis. Akan tetapi, kasus resistensi terhadap RIF telah menurunkan efektivitas terapi menggunakan obat ini. Multi-drug resistance TB (MDR/RR-TB) adalah tipe resistensi yang paling umum ditemukan pada galur MTB. Penggunaan obat berbasis peptida siklis telah banyak diminati karena peptida memiliki properti farmakologi yang baik, dan selektif. Studi ini bertujuan untuk menemukan kandidat senyawa peptida siklik yang potensial sebagai inhibitor protein RNA polimerase subunit β (RpoB) mutan S531L sebagai mutan dengan prevalensi tinggi pada MDR-TB. Struktur 3 dimensi dari RpoB wild type dan mutan S531L diunduh melalui basis data Protein Data Bank, dioptimisasi, dan dibandingkan karakteristik hidrofobisitas permukaannya untuk menentukan sekuens dari peptida siklis. Kemudian, basis data ligan peptida siklis dibuat dengan menggunakan generator kombinasi dan penggambaran. Optimisasi, kalkulasi muatan parsial dan minimisasi energi dilakukan pada basis data ligan, dan proses penapisan dilakukan dengan simulasi penambatan molekul. Simulasi ini dilakukan dengan dua tahapan rigid dan fleksibel terhadap struktur S531L RpoB, untuk menemukan ligan peptida siklis dengan interaksi paling baik dengan protein ini.  Simulasi ini menghasilkan 5 ligan terbaik dengan nilai energi bebas Gibbs terendah terhadap S531L RpoB. Ligan terpilih diprediksi sifat farmakologinya secara komputasi, dan menghasilkan 3 ligan (CYYEWC, CWYEGC, dan CQQNWC) yang memiliki karakter absorpsi, distribusi, metabolism, ekskresi, dan toksisitas yang sesuai. Ketiga ligan ini divalidasi interaksinya dengan menggunakan simulasi dinamika molekul, dan menunjukkan stabilitas interaksi yang baik sebagai kandidat obat untuk terapi MDR-TB.

---

ABSTRACT
Rifampicin is the first line drug for tuberculosis (TB) treatment with high bactericidal activity towards M. tuberculosis. However, the rifampicin efficacy in TB treatment has been decreased steadily due to the emerging drug resistance cases. Among all types of the rifampicin resistance, MDR-TB is the most common resistance found in the MTB strain. Cyclic peptide therapeutics shows a significant success in the industry, since they possess a favorable pharmacological property. This study aimed to find the most potent cyclic peptide inhibitor for S531L RpoB protein for MDR/RR-TB treatment. Cyclic hexapeptide ligand database was built according to the binding site of the S531L RNA polymerase subunit β (RpoB) protein, the main mutation of the rifampicin target. The 3-dimension structure of RpoB wild type and mutant S531L were retrieved from the Protein Data Bank and optimized. Both of wild type and S531L binding site were compared based on their surface hydrophobicity to determine the cyclic peptide sequences in the ligand database. After the ligand database was built with combination generator and drawing, optimization, partial charge calculation and energy minimization were done. This database underwent two steps molecular docking simulation (rigid and flexible) against the S531L RpoB to find the cyclic peptide with best interaction towards this protein. The simulation resulted in 5 best ligands with the lowest value of Gibbs free energy binding to S531L RpoB. The selected ligands were subjected to the computational pharmacological properties prediction using several tools and resulted in three cyclic peptides (CYYEWC, CWYEGC and CQQNWC) with favorable interaction and ADME-Tox properties as MDR-TB drug candidate.

Abstrak :
Senyawa turunan sulokrin metil 3,8-dihidroksi-6-metil-9-oxo-9H-xanthen-1 karboksilat [A] dan asam 3,8-dihidroksi-6-metil-9-oxo-9H-xanthen-1 karboksilat [B] telah berhasil disintesis melalui reaksi adisi konyugasi alkohol (siklisasi) dan hidrolisis ester secara simultan. Sintesis ini dilakukan dengan mereaksikan sulokrin dalam pelarut aseton dengan basa KOH dalam akuades dengan perbandingan mol 1:1 pada suhu 100 °C menghasilkan rendemen masingmasing sebesar 65,56 % untuk senyawa [A] dan 11,04 % untuk senyawa [B]. Hasil optimasi proses sintesis melalui variasi perbandingan mol bahan baku awal sulokrin terhadap basa KOH dengan perbandingan berturut-turut 1:1; 1:2; 1:3; 1:4; dan 1:5, memberikan nilai rendemen tertinggi 65,56 % untuk senyawa [A] dengan perbandingan 1:1 dan 40,32 % untuk senyawa [B] dengan perbandingan 1:5. Identifikasi senyawa hasil sintesis dilakukan dengan menggunakan kromatografi lapis tipis dan dianalisis struktur molekulnya dengan menggunakan spektrofotometer FT-IR, spektrometer LC-MS dan NMR (1H-NMR dan 13CNMR). Uji toksisitas metode brine shrimp lethality test (BSLT) terhadap senyawa [A] diperoleh nilai LC50 sebesar 32,84 μg/mL. Uji sitotoksisitas terhadap sel kanker leukemia HL60 diperoleh nilai LC50 untuk senyawa [A] sebesar 89,40 μg/mL.

---

The derivative sulochrin compounds (methyl 3,8-dihydroxy-6-methyl-9-oxo-9Hxanthene-1-carboxylate [A] and 3,8-dihydroxy-6-methyl-9-oxo-9H-xanthene-1-carboxylic acid [B]) have been synthesized by conjugating addition of alcohol (cyclization) and ester hydrolysis simultaneously. These two compounds were carried out in one step reaction between sulochrin in acetone and potassium hydroxide in distilled water by mol ratio of 1:1 yielded 65.56 % of [A] and 11.04 % of [B]. Optimization has been done by varying mol proportion of sulochrin toward KOH of 1:1; 1:2; 1:3; 1:4; and 1:5, respectively. The optimum yields of [A] and [B] were 65.56 % for 1:1 and 40.32 % for 1:5. The structure of products were analyzed and identified by TLC, FT-IR spctrophotometer, LC-MS and NMR spectrometer. The LC50 value of brine shrimp lethality test of [A] compound was 32.84 μg/mL. Cytotoxicity test on HL60 cells of [A] compound yielded IC50 89.40 μg/mL.