Hasil Pencarian  ::  Simpan CSV :: Kembali

Abstrak :
ABSTRAK Diabetes merupakan penyakit yang dikarakterisasi dengan meningkatnya kadar gula darah yang yang diakibatkan defisiensi insulin, resistensi insulin atau keduanya. Pengobatan diabetes berfokus pada insulin, dimana efikasinya dapat berkurang seiring penyakit berprogresi. Golongan penghambat Sodium-Glucose Linked Transporter 2 (SGLT2) merupakan golongan obat diabetes baru dengan mekanisme pengaturan kadar glukosa darah independent dari insulin, ditambah khasiat menurunkan resiko kardiovaskular dan berat badan. Fakultas Farmasi Universitas Indonesia berkontribusi dalam pengembangan golongan obat ini dengan metode in silico melalui penapisan virtual berbasis ligan berdasarkan gugus farmakofor dari pangkalan data tanaman herbal Indonesia, dan penapisan virtual berbasis struktur dengan model homologi hSGLT2 dari pangkalan data ZINC15. Hasil penapisan virtual tersebut dilakukan identifikasi lebih lanjut dengan simulasi dinamika molekuler selama 20 nanodetik untuk memperoleh perkiraan yang paling mendekati kondisi eksperimental. Sebelum simulasi, dilakukan pemerolehan model interaksi pada hasil penapisan virtual berbasis ligan dilakukan dengan penambatan molekuler dengan AutoDock terhadap makromolekul hasil pemodelan homologi dari SWISSMODEL. Interaksi ligan-reseptor dilihat dari interaksi hidrogen dan energi bebas ikatan ligan dibandingkan kontrol positif dengan MM/PB(GB)SA. Hasil studi dinamika molekuler menunjukkan empat senyawa dengan ∆G MM/PB(GB)SA lebih kecil dibanding kontrol positif, diantaranya zinc000146809581, cucumerin A, zinc000038175116, dan zinc000095913941 dengan jumlah ikatan hidrogen yang lebih banyak atau dapat bersaing dengan kontrol positif.

---

ABSTRACT Diabetes is a non-communicable disease that is characterized by the rising of blood glucose due to deficiency of insulin, insulin resistance, or both. Pharmacological treatment of diabetes mainly focuses on insulin, which decreases in efficacy once the disease progresses. SGLT2 inhibitors are diabetic treatments available in recent years with blood glucose control mechanism independent from insulin. Two in silico research were done in Faculty of Pharmacy from Universitas Indonesia to find more compounds of potential SGLT2 inhibition action by virtual screening of ligand based on Indonesian Herbal Database, dan of structure-based on the ZINC herbal database. In this study, the docked interaction models of the compounds acquired from those two virtual screening methods are analyzed for their ligand-receptor interactions by 20 nanoseconds of molecular dynamic simulations, with the ligand-based virtual screening results were first docked with macromolecule from homology modelling. The ligand-receptor interactions are observed by its calculated binding free energy and their hydrogen interactions with the protein, compared with known drugs of SGLT2 inhibitors as positive controls. The result of this study has shown four compounds with lower ∆G MM/PB(GB)SA than the positive controls, cucumerin A, zinc000146809581, zinc000038175116, and zinc000095913941 with more or comparable hydrogen interactions with positive controls.

Abstrak :

Diabetes melitus tipe 2 (T2DM) merupakan penyakit dengan jumlah penderita yang sangat tinggi, yakni mencapai 463 juta pada tahun 2019.  Pada beberapa tahun terakhir, banyak riset berfokus pada pengembangan inhibitor sodium-dependent glucose co-transporter 2 (SGLT2). Inhibitor SGLT2 dapat mengendalikan homeostasis glukosa dalam darah dengan menghambat reabsorbsi glukosa di ginjal. Inhibitor SGLT2 juga dapat menurunkan tekanan darah dan obesitas. Saat ini, empat inhibitor SGLT2 telah disetujui penggunaannya. Semua inhibitor tersebut adalah senyawa golongan C-glikosida. Berdasarkan hasil uji klinis, tidak ada satupun inhibitor yang mampu menghambat reabsorpsi glukosa lebih dari 50% pada manusia. Selain itu, masalah ketidakselektifan juga masih ditemukan pada obat canagliflozin. Hal ini menyebabkan penelitian lebih lanjut terhadap senyawa inhibitor SGLT2 baru tetap diperlukan. Pada penelitian ini, dilakukan pencarian senyawa golongan C-glikosida yang berpotensi sebagai inhibitor SGLT2 dengan metode penapisan virtual (virtual screening).  Struktur tiga dimensi reseptor SGLT2 dibuat dengan pemodelan homologi menggunakan SWISS-MODEL. Senyawa golongan C-glikosida diperoleh dari pangkalan data tanaman herbal ZINC15. Penapisan virtual dijalankan pada perangkat lunak AutoDock melalui platform PyRx dengan parameter yang sudah dioptimasi dan divalidasi. Berdasarkan hasil penapisan, didapatkan dua puluh struktur senyawa C-glikosida dengan afinitas ikatan terbaik dalam rentang -8,87 hingga -7,43 kkal / mol. Informasi struktur, asal tanaman, dan vendor yang menyediakan senyawa tersebut dilampirkan dalam penelitian ini. Kedua puluh senyawa tidak memenuhi kaidah Rule of Five dari Lipinski sehingga diprediksi memiliki bioavailabilitas yang buruk. Penelitian lanjutan untuk memeriksa aktivitas dan profil farmakokinetika dari senyawa yang diajukan sangat direkomendasikan.

---

Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) is metabolic syndrome with very high prevalence, affecting 463 million people in 2019. The development of sodium-dependent glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors has become a major interest lately. SGLT2 inhibitor controls the homeostatic of blood glucose by inhibiting renal glucose reabsorption. SGLT2 inhibitor also have other metabolic benefits, such as lowering blood pressure and body weight. Currently, four SGLT2 inhibitors are approved by FDA. All of them are C-glycoside compound. None of these SGLT2 inhibitors can exert more than 50% renal glucose reabsorption in humans. Then, there is also lack of selectivity found in canagliflozin. Hence, further research to find a new SGLT2 inhibitor is still needed. The in silico study was carried out to find C-Glycosides that have high potential to be used as SGLT2 inhibitor by virtual screening method. Three dimensional structure of the SGLT2 receptor was built through homology modelling with SWISS-MODEL server. C-Glycosides compounds were retrieved from ZINC15 natural compound database. Virtual screening was performed using AutoDock in PyRx platform with optimized and validated parameters. Based on the virtual screening result, twenty compounds with best affinity are identified. The obtained binding energies are within -8,47 to -7,43 kcal / mol. The information of structure, origin, and supplier of these compounds is also reported. All selected compounds are violating the Rule of Five by Lipinski, which predict that the compounds have poor bioavailability. Further research to examine the activities and pharmacokinetics profile from the proposed compounds are very recommended.