Hasil Pencarian  ::  Simpan CSV :: Kembali

Abstrak :
Individual Treatment Planning (ITP) direkomendasikan dalam peptide receptor radionuclide therapy (PRRT). Namun, metode Fixed Dose Treatment Planning (FDP) telah sering dipilih daripada ITP di klinik karena kompleksitas dan beban kerja yang tinggi dari pengukuran biokinetik yang dibutuhkan dalam ITP. Oleh karena itu, dalam penelitian ini dilakukan studi Population and Covariate Model (POPCOV) untuk menyederhanakan proses ITP dengan menggunakan parameter yang mudah diukur, daripada menggunakan data biokinetik untuk melakukan ITP di PRRT dengan minimal Physiologically Based Pharmacokinetic (mPBPK) Model. Semua sistem biologis yang bersifat penting dalam PRRT seperti ginjal dan darah dikembangkan dalam model mPBPK. Data biokinetik dari 9 pasien dengan meningioma atau tumor neuroendokrin setelah injeksi pra-terapi yaitu 111In-DOTATATE digunakan untuk pengembangan model. Metode POPCOV digunakan untuk memprediksi parameter yang tidak diketahui dari model mPBPK menggunakan masing-masing kovariat. Adapun unknown/fitted parameter yang diestimasi yaitu reseptor densitas di ginjal (Rk) reseptor densitas di organ rest (RRest) laju degradasi (λrelease) dan laju pengikatan peptida ke albumin dalam darah (konAlb). Selain itu, tujuh parameter kovariat dari pasien yang digunakan untuk analisis, yaitu berat badan, usia, luas permukaan tubuh (BSA), laju filtrasi glomerulus (GFR), volume ginjal, volume limpa, dan volume hati. Metode seleksi bertahap (forward dan backward) digunakan untuk pemilihan kovariat dan penentuan final model POPCOV. Dalam tahap evaluasi dan validasi final model POPCOV diuji dengan membandingkan time integrated activity coefficient (TIACs) ​​dari FDP dan metode ITP konvensional. Berdasarkan analisis metode POPCOV, GFR diidentifikasi sebagai kovariat terbaik untuk Rk untuk variasi data biokinetik yang berbeda dan RRest untuk 9 data biokinetik. Adapun final model kovariat untuk Rk dengan 11 data biokinetik adalah [Rk] (10-15mol/l) = 6.32x106*(GFR/0.09)(0.67), Rk dengan 10 data biokinetik adalah [Rk] (10-15mol/l) = 6.28x106*(GFR/0.10)(0.80), Rk dengan 9 data biokinetik adalah [Rk] (10-15mol/l) = 6.37x106*(GFR/0.11)(1.18), dan RRest dengan 9 data biokinetik adalah [RRest] (10-15mol/l) = 0.17x106*(GFR/0.11)(1.01). Hasil ini menunjukkan bahwa kinerja POPCOV sekitar 20% lebih baik daripada FDP untuk ginjal. Hasil penelitian menunjukkan bahwa metode POPCOV dapat digunakan sebagai metode alternatif dalam PRRT untuk memprediksi TIAC ginjal jika data biokinetik individu tidak tersedia.

---

ABSTRACT
Individual Treatment Planning (ITP) is recommended in Peptide-Receptor Radionuclide Therapy (PRRT). However, Fixed Dose Treatment Planning (FDP) method has been frequently chosen over the ITP in the clinic due to the complexities and high workload of the biokinetic measurements. In this study, a Population and Covariate Model (POPCOV) was implemented to simplify the ITP process by using easy measured parameters, instead of using the biokinetic data, to perform ITP in PRRT with minimal Physiologically based Pharmacokinetic (mPBPK) model. All important biological systems in PRRT, e.g. kidneys and blood, were modeled using the developed mPBPK model. The biokinetic data of 9 patients with meningioma or neuroendocrine tumors after pre-therapeutic injection of 111In-DOTATATE was used for the model development. POPCOV method was used to predict the unknown parameters of the PBPK model using the individual covariates. The unknown parameters were the receptor density in the kidney (Rk), receptor density in the rest organ (RRest), degradation rate (λrelease) and binding rate of peptide to the albumin in blood (konAlb). Seven individual covariates of the investigated patients were used for the analysis, i.e. body weight, age, body surface area (BSA), glomerular filtration rate (GFR), kidneys volume, spleen volume, and liver volume. Stepwise selection procedures (forward selection and backward elimination) were used for the covariate selection and the derivation of the final model. The performance of the final model was tested by comparing the predicted time integrated activity coefficient (TIACs) from the FDP and conventional ITP method. Based on POPCOV analysis, GFR was identified as the best covariate for Rk with variations of different biokinetic data and RRest for 9 biokinetic data. The final covariate model of Rk with 11 biokinetic data was: [Rk] (10-15mol/l) = 6.32x106*(GFR/0.09)(0.67), Rk with 10 biokinetic data was: [Rk] (10-15mol/l) = 6.28x106*(GFR/0.10)(0.80), Rk with 9 biokinetic data was: [Rk] (10-15mol/l) = 6.37x106*(GFR/0.11)(1.18), and RRest with 9 biokinetic data was: [RRest] (10-15mol/l) = 0.17x106*(GFR/0.11)(1.01). These results indicated that the performance of POPCOV was around 20% better than the FDP for the kidneys. The results showed that the POPCOV method can be used as an alternative method in PRRT to predict kidneys TIACs in case where the individual biokinetic data is unavailable.

Abstrak :
Penelitian ini bertujuan untuk mengembangkan suatu pemodelan matematis, Physiologically-Based Pharmacokinetic (PBPK) yang dapat menggambarkan biodistribusi Nivolumab pada pasien. Penelitian ini menggunakan data biodistribusi dari 89Zr-nivolumab pada tikus humanized-Peripheral Blood Lymphocytes-Severe Combined Immunodeficiency (hu-PBL-SCID) atau tikus PBL. Kompartemen organ pada struktur pemodelan PBPK terdiri dari ruang vaskular, interstitial, serta endothelial. Parameter yang diestimasi adalah faktor modulasi laju transkapiler (MK) dan faktor modulasi laju pinositosis (F2) dari masing-masing organ, serta clearance dari plasma (CLePL). Setelah berhasil mendapatkan nilai parameter yang diestimasi, model PBPK akan ditranslasikan ke manusia untuk dianalisa nilai area di bawah kurva (AUCs) terkait toksisitas obat di dalam tubuh. Parameter yang tidak diketahui dalam model PBPK berhasil diestimasi dari data, ditunjukkan dengan visualisasi grafik dengan koefisien variasi dari parameter (%CV≤50%). Nilai parameter yang diestimasi adalah CLePL=5,56x10^-5 (%CV = 25,60%), MK=5,26x10^-1 – 4,27 (%CV=15,09% – 24,91%), dan F2=2,41x10^-2 – 4,31x10^-2 (%CV=23,84% – 29,55%) untuk hati; limpa; ginjal; dan jaringan otot. Studi simulasi menunjukkan bahwa peningkatan dosis Nivolumab yang diinjeksikan akan meningkatkan nilai AUCs toksisitas obat pada setiap organ di dalam tubuh manusia. Pemodelan matematis telah berhasil dikembangkan dan mampu menggambarkan biodistribusi dari 89Zr-Df-nivolumab pada tikus. ......This study aimed to develop a mathematical model, Physiologically-Based Pharmacokinetic (PBPK) to describe the biodistribution of Nivolumab in patients. This study used biodistribution data from 89Zr-nivolumab in humanized-Peripheral Blood Lymphocytes-Severe Combined Immunodeficiency (hu-PBL-SCID) mice or PBL mice. The organ compartments in the PBPK modeling structure consist of vascular, interstitial, and endothelial spaces. The estimated parameter were the modulation factor of transcapillary flow (MK) and modulation factor of pinocytosis rate (F2) from each organ, as well as plasma clearance (CLePL). After successfully obtaining the estimated parameter values, the PBPK model will be translated to humans to analyze the value of the Area Under the Curves (AUCs) related to drug toxicity in the body. The unknown parameters in the PBPK model was successfully estimated from the data, shown by the visualization of the graph with the coefficient of variation of the parameters (%CV≤50%). The values of the estimated parameters were CLePL=5,56x10^-5 (%CV = 25,60%), MK=5,26x10^-1 – 4,27 (%CV=15,09% – 24,91%), dan F2=2,41x10^-2 – 4,31x10^-2 (%CV=23,84% – 29,55%) for liver, spleen, kidney, and muscle. The simulation study showed that increasing the injected dose of Nivolumab will increase the value of AUCs and drug toxicity in the human body. Mathematical modeling has been successfully developed and was able to describe the biodistribution of 89Zr-Df-nivolumab in mice.