Hasil Pencarian  ::  Simpan CSV :: Kembali

Abstrak :
Di Indonesia, praktik radioterapi molekuler masih dilakukan dengan metode fixed dose. Sementara penelitian menyatakan bahwa metode fixed dose memiliki tingkat eror yang besar. Salah satu pemodelan yang dapat diandalkan untuk melakukan simulasi, fitting, dan menganalisis perbedaan kondisi fisiologis dan biodistribusi pada setiap individu pasien berdasarkan data pra-klinis pada Peptide-Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) adalah pemodelan Physiologically-Based Pharmacokinetics (PBPK). Dalam penelitian ini dilakukan pengembangan sebuah in-house software berbasis General User Interface (GUI) untuk dapat mengaplikasikan pemodelan PBPK dalam proses dosimetri pada PRRT menggunakan perangkat lunak MATLAB r2018b beserta aplikasi bawaannya, yaitu Simbiology dan App Designer. Penulis menggunakan data sekunder dan data pasien virtual yang didapatkan dengan menambahkan eror sebesar 1%, 2%, dan 3% terhadap data sekunder secara acak. Metode estimasi yang digunakan dalam pengembangan in-house software ini adalah non-linear fit (nlinfit) dengan error model proportional karena memiliki persentase deviasi relatif (%RD) dan persentase Coefficient of Variation (%CV) yang paling baik. Secara kualitatif, In-house software yang dikembangkan menghasilkan grafik Area Under the Curve (AUC) yang saling berhimpit dengan literatur serta grafik hasil fitting yang baik, sementara secara kuantitatif menghasilkan nilai AUC dan Time-Integrated Activity Coefficient (TIAC) dengan rata-rata %RD di bawah 10% dan %CV di bawah 50%. Nilai %RD didapatkan dengan membandingkan nilai perhitungan AUC dan estimated parameters antara hasil dari in-house software dengan literatur. Dari hasil tersebut, in-house software berbasis GUI yang dibangun dalam penelitian ini telah berhasil dalam melakukan simulasi, fitting, menghitung besar nilai AUC serta nilai TIAC secara akurat pada PRRT dengan menggunakan pemodelan PBPK. ......In Indonesia, the practice of molecular radiotherapy is still carried out using the fixed-dose method. Meanwhile, research states that the fixed-dose method has a large error rate. One of the reliable models for simulating, fitting, and analyzing differences in physiological conditions and biodistribution in each individual patient based on pre-clinical data on Peptide-Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) is Physiologically-Based Pharmacokinetics (PBPK) modeling. In this research, an in-house software based on General User Interface (GUI) was developed to be able to apply PBPK modeling in the dosimetry process on PRRT using the MATLAB r2018b software and its default applications, namely Simbiology and App Designer. The author uses secondary data and virtual patient data obtained by adding errors of 1%, 2%, and 3% to the secondary data randomly. The estimation method used in the development of this in-house software is non-linear fit (nlinfit) with proportional model error because it has the best percentage of relative deviation (%RD) and percentage of Coefficient of Variation (%CV). Qualitatively, the developed In-house software produces an Area Under the Curve (AUC) graph that coincides with the literature as well as a good fit graph, while quantitatively it produces AUC and Time-Integrated Activity Coefficient (TIAC) ​​values ​​with an average of % RD below 10% and CV below 50%. The %RD value is obtained by comparing the calculated AUC and estimated parameters between the results from the in-house software and the literature. From these results, the GUI-based in-house software built in this study has succeeded in performing simulations, fittings, calculating the AUC value and TIAC value accurately on PRRT using PBPK modeling.

Abstrak :
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh parameter fisiologis (PP) terhadap pemberian Lisin/Arginin yang optimal serta strategi yang dapat direkomendasikan untuk proteksi ginjal selama Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) menggunakan model Physiologically-based Pharmacokinetic (PBPK). Pemodelan PBPK dilakukan untuk mendeskripsikan bio-distribusi Lisin/Arginin pada Lima pasien Tumor Neuroendokrin. Model PBPK yang sesuai dengan bio-distribusi Lisin/Arginin yang baru-baru ini dilaporkan dalam literatur digunakan sebagai kerangka dasar untuk analisis studi dalam penelitian ini. PP yang diteliti adalah aliran darah keluar dari organ menuju vena (Fout), laju klirens radiofarmaka dari organ (c), dan jumlah transporter dalam organ ginjal (TA). Simulasi dilakukan untuk mengetahui pengaruh PPs terhadap waktu optimal injeksi 90Y-DOTATATE (TI), durasi pemberian dosis lisin/arginin (DU), dan dosis lisin/arginin (DO). Setiap PP pada penilitian ini divariasikan ke ± SD, ± 25%, ± 50%, dan ± 75% dari nilai rata-rata. Nilai optimal TI, DU, dan DO ditentukan berdasarkan AUCTP (Area Under the Curve tubulus proximal) terkecil dari peptida di tubulus proksimal organ ginjal (Nilai AUCTP terkecil menunjukkan dosis serap organ ginjal yang kecil pula). Hasilnya, optimal TI, DU, dan DO adalah berbeda-beda untuk setiap pasien sehingga menunjukkan perlunya optimalisasi pemberian lisin/arginin secara individual untuk dilakukan. Kami juga menemukan bahwa PP memiliki efek marjinal dalam penentuan pemberian optimal lisin/arginin kecuali untuk parameter laju klirens radiofarmaka dari organ (c) yang memberikan perubahan besar terhadap nilai AUCTP. Koefisien variasi CV untuk parameter c adalah 58.08%, 55.97 %, dan 98.85% masing-masing untuk TI, DU, dan DO pada pasien tertentu. Hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa parameter yang paling penting pada tahapan optimalisasi pemberian Lisin/Arginin secara individual adalah laju klirens radiofarmaka dari organ (c). Selain itu, strategi optimalisasi pemberian lisin/arginin yang direkomendasikan untuk tiap individu akan berbeda berdasarkan nilai RD yang direkomendasikan yakni 10%. ......This study aimed to determine the effect of the physiological parameters (PP) to the optimal administration of lysine/arginine for kidney protection during peptide-receptor radionuclide therapy (PRRT) using the Physiologically-based Pharmacokinetic (PBPK) model. Modeling of PBPK was performed to describe the bio-distribution of lysine/arginine in five patients of Neuroendocrine Tumor. The fitted PBPK model to the bio-distribution of lysine/arginine recently reported in the literature was used as the basic framework for the study‘s analysis in this study. The investigated PPs were blood flow out of the organ to the veins (Fout), radiopharmaceutical clearance rate from the organs (c), and the total number of kidneys receptor (RK). Simulations were performed to investigate the effect of the PPs to the optimal time of 90Y-DOTATATE injection (TI), the duration of the administered lysine/arginine dose (DU), and the lysine/arginine dose (DO). In these simulations, each PP was varied to the ±SD, ±25%, ±50%, and ±75% of the mean values. The optimal values of TI, DU, and DO were determined based on the smallest AUCTP (Area Under the Curve Proximal Tubular) of the peptide in the proximal tubule of the kidneys organ (The smallest AUCTP value indicates the smallest dose). As a result, the optimal TI, DO, and DU were different to each patient thus indicating the need to optimize the administration of lysine/arginine individually. We found that the PPs have a marginal effect on the determination of the optimal administration of the lysine/arginine except for the radiopharmaceutical clearance rate from the organs (c) parameter which gives a significant change in the AUCTP value. Coefficients of variation CV of c parameter up to 58.08%, 55.97 %, dan 98.85% for TI, DU, and DO, respectively in certain patients. Thus, the most important parameter in the later stage of optimizing the individual lysine/arginine administration was the radiopharmaceutical clearance rate from the organs (c). In addition, the recommended lysine/arginine administration strategy for each individual will differ based on the RD value of 10%.

Abstrak :
Penelitian ini bertujuan untuk mengembangkan suatu pemodelan matematis, Physiologically-Based Pharmacokinetic (PBPK) yang dapat menggambarkan biodistribusi Nivolumab pada pasien. Penelitian ini menggunakan data biodistribusi dari 89Zr-nivolumab pada tikus humanized-Peripheral Blood Lymphocytes-Severe Combined Immunodeficiency (hu-PBL-SCID) atau tikus PBL. Kompartemen organ pada struktur pemodelan PBPK terdiri dari ruang vaskular, interstitial, serta endothelial. Parameter yang diestimasi adalah faktor modulasi laju transkapiler (MK) dan faktor modulasi laju pinositosis (F2) dari masing-masing organ, serta clearance dari plasma (CLePL). Setelah berhasil mendapatkan nilai parameter yang diestimasi, model PBPK akan ditranslasikan ke manusia untuk dianalisa nilai area di bawah kurva (AUCs) terkait toksisitas obat di dalam tubuh. Parameter yang tidak diketahui dalam model PBPK berhasil diestimasi dari data, ditunjukkan dengan visualisasi grafik dengan koefisien variasi dari parameter (%CV≤50%). Nilai parameter yang diestimasi adalah CLePL=5,56x10^-5 (%CV = 25,60%), MK=5,26x10^-1 – 4,27 (%CV=15,09% – 24,91%), dan F2=2,41x10^-2 – 4,31x10^-2 (%CV=23,84% – 29,55%) untuk hati; limpa; ginjal; dan jaringan otot. Studi simulasi menunjukkan bahwa peningkatan dosis Nivolumab yang diinjeksikan akan meningkatkan nilai AUCs toksisitas obat pada setiap organ di dalam tubuh manusia. Pemodelan matematis telah berhasil dikembangkan dan mampu menggambarkan biodistribusi dari 89Zr-Df-nivolumab pada tikus. ......This study aimed to develop a mathematical model, Physiologically-Based Pharmacokinetic (PBPK) to describe the biodistribution of Nivolumab in patients. This study used biodistribution data from 89Zr-nivolumab in humanized-Peripheral Blood Lymphocytes-Severe Combined Immunodeficiency (hu-PBL-SCID) mice or PBL mice. The organ compartments in the PBPK modeling structure consist of vascular, interstitial, and endothelial spaces. The estimated parameter were the modulation factor of transcapillary flow (MK) and modulation factor of pinocytosis rate (F2) from each organ, as well as plasma clearance (CLePL). After successfully obtaining the estimated parameter values, the PBPK model will be translated to humans to analyze the value of the Area Under the Curves (AUCs) related to drug toxicity in the body. The unknown parameters in the PBPK model was successfully estimated from the data, shown by the visualization of the graph with the coefficient of variation of the parameters (%CV≤50%). The values of the estimated parameters were CLePL=5,56x10^-5 (%CV = 25,60%), MK=5,26x10^-1 – 4,27 (%CV=15,09% – 24,91%), dan F2=2,41x10^-2 – 4,31x10^-2 (%CV=23,84% – 29,55%) for liver, spleen, kidney, and muscle. The simulation study showed that increasing the injected dose of Nivolumab will increase the value of AUCs and drug toxicity in the human body. Mathematical modeling has been successfully developed and was able to describe the biodistribution of 89Zr-Df-nivolumab in mice.

Abstrak :
Penelitian ini bertujuan untuk mengembangkan pemodelan physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) yang mampu menggambarkan biodistribusi dan sifat farmokinetis dari pembrolizumab dan nivolumab dalam tubuh, dengan menggunakan data biodistribusi dari 89Zr-pembrolizumab dan 89Zr-nivolumab  pada Mencit yang telah dicangkokan periferal limfosit manusia (hu-PBL-SCID) (PMID: 27493273 & PMCID: PMC5700850)serta data biodistribusi 89Zr-pembrolizumab pada pasien Non-small cell lung cancer (NSCLC) (PMID: 34272316). Pemodelan PBPK mencakup kompartmen organ dan jaringan seperti, paru-paru, hati, limpa, ginjal, otak, sumsum tulang, kelenjar ludah, yang secara anatomis dihubungkan melalui aliran darah dan aliran limfatik. Kompartemen organ akan dibagi menjadi tiga sub-kompartemen, yaitu ruang vaskular, ruang interstisial dan ruang endosomal, dengan mempertimbangkan adanya ikatan antara pembrolizumab dengan FcRn pada ruang endosomal. Parameter yang diestimasi dalam pemodelan PBPK merupakan parameter drug-dependent, diantaranya adalah faktor modulasi endositosis (F2) dan modulasi eksositosis (F3) pada ruang endosomal, serta faktor modulasi dari aliran transkapiler antara ruang vaskular dan ruang interstisial (MK). Pemodelan akan dievaluasi menggunakan metode Goodness of Fit, yaitu melalui evaluasi visual grafik pemodelan dan nilai coefficient of variation (CV) dari parameter yang diestimasi (%CV < 50%). Nilai estimasi parameter F2 [%CV] didapatkan untuk pembrolizumab sebesar 0,021 [6,10] dan untuk nivolumab bernilai 0,034 [9,44], sedangkan faktor modulasi eksositosis (F3) tidak mempengaruhi kurva akumulasi konsentrasi hasil pemodelan sehingga nilainya di fiksasi pada angka 1. Meskipun MK merupakan parameter drug-dependent, sesuai dengan literatur yang menyatakan bahwa besar aliran transkapiler pada organ hati dan limpa kemungkinan berbeda dengan organ lainnya, sehingga dalam penelitian didapatkan estimasi nilai MK yang sama untuk hati dan Limpa namun berbeda dengan organ lainnya, untuk pembrolizumab nilai MK [%CV] berada dalam rentang 18,76-28,77 [1,82-4,89], sedangkan untuk nivolumab berada dalam rentang 27,46-30,69 [4,99-5,61]. Untuk menganalisa efek radiofarmaka antibodi pada organ at risk, diperlukan informasi nilai Area under curve (AUC) yang didapatkan melalui pemodelan PBPK final. Dari hasil perbandingan nilai AUC akumulasi nivolumab lebih tinggi  dibandingkan dengan pembrolizumab. ......This study aims to develop a physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model to describe the biodistribution and pharmacokinetic properties of pembrolizumab and nivolumab in the body. The biodistribution data of 89Zr-pembrolizumab and 89Zr-nivolumab in mice that have been grafted with human’s peripheral lymphocytes (hu- PBL-SCID) (PMID: 27493273 & PMCID: PMC5700850) and the 89Zr-pembrolizumab biodistribution data in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) patients (PMID: 34272316) were used for PBPK modeling. This modeling was done through the organ and tissue compartments, such as the lung, liver, spleen, kidney, brain, bone marrow, and salivary glands, which were anatomically connected through blood flow and lymphatic flow. The organ compartment was divided into three sub-compartments, namely the vascular space, the interstitial space, and the endosomal space, while considering the binding between the monoclonal antibody (mAb) and FcRn occurred in the endosomal space. The drug-dependent parameters, such as modulation factors of endocytosis (F2) and modulation of exocytosis (F3) in the endosomal space, as well as modulation factors of transcapillary flow between the vascular space and the interstitial space (MK), were estimated in the model. Modeling will be evaluated using the Goodness of Fit method, through visual evaluation of the modeling graph and the coefficient of variation (CV) value of the estimated parameters (%CV <50%). The estimated value of the F2 parameter [%CV] obtained for pembrolizumab was 0.021 [6.10] and nivolumab was 0.034 [9.44], while the exocytosis modulation factor (F3) did not affect the concentration accumulation curve modeled, so its value was fixed at number 1. Even though MK is a drug-dependent parameter, a literature states that the amount of transcapillary flow in the liver and spleen may be different from other organs, so this study also found that the estimated MK value was the same for the liver and spleen but different from other organs. for pembrolizumab the value of MK [%CV] was in the range of 18.76-28.77 [1.82-4.89], while for nivolumab it was in the range of 27.46-30.69 [4.99-5.61]. To analyze the effects of antibody radiopharmaceuticals on Organs at Risk (OARs), the information on the value of the Area Under the Curve (AUC) obtained through the final PBPK modeling is needed. From the comparison results, the accumulated AUC value of nivolumab was higher than that of pembrolizumab.

Abstrak :
Neuroendocrine tumors (NETs) merupakan tumor yang berasal dari sel-sel neuroendokrin dan dapat diobati menggunakan Peptide-Receptor Radionuclide Therapy (PRRT). PRRT memiliki tujuan untuk memastikan aktivitas radiofarmaka yang tinggi pada sel tumor dan rendah pada organ at risk. Model Physiologically Based Pharmacokinetics (PBPK) sangat baik untuk analisis, simulasi, dan prediksi biodistribusi dari radiofarmaka yang diberikan. Penelitian ini menggunakan metode fitting Nonlinear Mixed Effect (NLME) pada parameter PBPK dari pasien PRRT. Pilihan starting value yang tepat membantu mengurangi risiko menemukan local minimum berdasarkan estimasi Objective Function (OF) sehingga diperoleh fitting yang baik. Penelitian ini bertujuan menganalisis pengaruh starting value terhadap tingkat akurasi Single Timepoint Dosimetry pada late timepoint menggunakan model PBPK dan metode NLME. Penelitian ini terbatas pada pasien terdiagnosis NETs dan meningioma menggunakan pengobatan PRRT. Proses pengukuran pre-terapi pada 8 pasien menggunakan radiofarmaka 111In- DOTATATE untuk mengetahui biokinetik pasien dengan aktivitas sekitar 140 ± 14 MBq (jumlah total peptida 75 ± 10 nmol) yang diinjeksi secara intravena. Parameter yang diestimasi terdiri dari densitas reseptor organ (Ri), release rate normal tissue (λNT,release), perfusi tumor (fTU), dan linear binding rate dari protein serum (KonAlb). Dua teknik dilakukan dalam penelitian ini yaitu, Full Timepoint Dosimetry (FTD) dan Single Timepoint Dosimetry (STD). FTD dilakukan menggunakan 5 timepoint yang berbeda, sedangkan untuk STD dilakukan pada 2 timepoint terakhir yaitu, timepoint 4 (T4) dan timepoint 5 (T5). Perubahan starting value hanya diberikan untuk parameter reseptor densitas ginjal (RK) dan perfusi tumor (ftu) pada STD yang divariasikan (STD(V,T)). Variasi starting value yang diberikan adalah 100 (V1), 10 (V2), 5 (V3), 2 (V4), 1/2 (V5), 1/5 (V6), 1/10 (V7), dan 1/100 (V8) kali dari nilai awal. Total fitting dilakukan sebanyak 145 kali dengan FTD berjumlah 1 kali, STD awal 16 kali. Time-Integrated Activity Coefficients (TIACs) yang diperoleh dari hasil simulasi FTD dan STD(0,T) akan ditinjau dengan Relative Deviation (RD). RD juga dilakukan untuk simulasi STD(V,T) terhadap STD(0,T). RD dikatakan baik apabila hasil yang diperoleh <10%. Rata-rata RD STD(0,T4) terhadap FTD memiliki nilai untuk organ ginjal (5±7)%, organ limfa (7±9)%, organ hati (-4±6)%, tumor (8±8)%, dan seluruh tubuh (11±13)%. Rata-rata RD STD(0,T5) terhadap FTD memiliki nilai untuk organ ginjal (-2±7)%, organ limfa (6±11)%, organ hati (-9±8)%, tumor (7±22)%, dan seluruh tubuh (3±8)%. Variasi V2, V3, V4, V5, dan V6 pada STD untuk T4 dan T5 memiliki RD <10%. Rentang variasi starting value untuk parameter densitas reseptor ginjal (RK) 5.57 x 105 nmol.L-1 - 2.79 x 107 nmol.L-1 dan untuk paramter perfusi tumor (ftu) adalah 8.67 x 10-3 mL.min-1.g-1 - 4.53 x 10-1 mL.min-1.g-1. Hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa STD yang divariasikan memiliki threshold 10 sd. 1/5 kali nilai awal. ......Neuroendocrine tumors (NETs) are tumors derived from neuroendocrine cells and can be treated using Peptide-Receptor Radionuclide Therapy (PRRT). PRRT aims to ensure high radiopharmaceutical activity in tumor cells and low in organ at risk. The Physiologically Based Pharmacokinetics (PBPK) model is excellent for analysis, simulation, and prediction of the biodistribution of a given radiopharmaceutical. This study uses the Nonlinear Mixed Effect (NLME) fitting method on the PBPK parameters of the patient's PRRT. Choosing the right starting value helps reduce the risk of finding the minimum locale based on the estimated Objective Function (OF) so that a good fit is obtained. This study aims to analyze the effect of starting values on the accuracy of Single Timepoint Dosimetry at late time points using the PBPK model and the NLME method. This study was limited to patients diagnosed with NETs and meningiomas using PRRT treatment. The process of pre-therapy measurement in 8 patients using radiopharmaceutical 111In- DOTATATE to determine the biokinetics of patients with an activity of about 140 ± 14 MBq (total amount of peptide 75 ± 10 nmol) which was injected intravenously. The estimated parameters consisted of organ receptor density (Ri), normal tissue release rate (λNT,release), tumor perfusion (ftu), and linear binding rate of serum protein (KonAlb). Two techniques were used in this study, namely, Full Timepoint Dosimetry (FTD) and Single Timepoint Dosimetry (STD). FTD is performed using 5 different timepoints, while for STD it is carried out at the last 2 timepoints, namely, timepoint 4 (T4) and timepoint 5 (T5). Changes in the starting values were only given for the parameters of kidney density receptor (RK) and tumor perfusion (ftu) in the STD varied (STD(V,T)). The initial value variations given are 100 (V1), 10 (V2), 5 (V3), 2 (V4), 1/2 (V5), 1/5 (V6), 1/10 (V7), and 1/ 100 (V8) times the starting value. A total of 145 fittings were performed with FTD opened once, initial STD 16 times (STD(0,T)), and STD varied (STD(V,T)) 128 times. Time- Integrated Activity Coefficients (TIACs) obtained from FTD and STD(0,T) simulation results will be reviewed with Relative Deviation (RD). RD was also performed to simulate STD(V,T) against STD(0,T). RD is said to be good if the results obtained are <10%. The mean RD STD(0,T4) against FTD had values for kidney (5±7)%, lymph (7±9)%, liver (-4±6)%, tumor (8±8)% , and whole body (11±13)%. The mean RD STD(0,T5) against FTD had values for kidney (-2±7)%, lymph (6±11)%, liver (-9±8)%, tumors (7±22) %, and whole body (3±8)%. Variations V2, V3, V4, V5, and V6 on STD for T4 and T5 had RD <10%. The range of variation of the starting value for the kidney receptor density (RK) parameter is 5.57 x 105 nmol.L-1 - 2.79 x 107 nmol.L-1 and for the tumor perfusion parameter (ftu) is 8.67 x 10-3 mL.min-1. g-1 - 4.53 x 10-1 mL.min-1.g-1. The results of this study indicate that the STD which is varied has a threshold of 10 sd. 1/5 times the initial value.