Hasil Pencarian  ::  Simpan CSV :: Kembali

Abstrak :
Pandemi COVID-19 disebabkan oleh penyebaran Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) yang meluas secara global ke penjuru dunia dalam waktu yang singkat. Protease serine transmembran tipe II multidomain (TMPRSS2) memiliki aktivitas katalitik yang melibatkan triad katalitik dari tiga asam amino, yaitu Ser441 (nukleofil), Asp345 (elektrofil), dan His296 (basa). Inhibitor TMPRSS2 diketahui dapat mencegah fusi sel SARS-CoV-2 dan berkolerasi dengan respon antibodi yang meningkat terhadap SARS-CoV-2. Tetapi, inhibitor TMPRSS2 yang ditemukan masih terbatas sehingga belum terdapat inhibitor TMPRSS2 yang disetujui oleh FDA sebagai obat pada penderita Sars-CoV-2. Penelitian ini dilakukan untuk menemukan kandidat inhibitor TMPRSS2 dari senyawa bahan alam Indonesia yang diperoleh dari pangkalan data HerbalDB. Metode yang digunakan adalah penapisan virtual dengan target makromolekul Transmembrane Protease Serine 2 yang didapat dari laman RSCB PDB, yaitu ID 7 MEQ. Parameter yang diperoleh untuk mendapatkan nilai RMSD, EF dan AUC terbaik dari hasil optimisasi dan validasi adalah menggunakan AutoDock Vina dalam PyRx dengan ukuran grid box 25 x 25 x 25 Å dan exhaustiveness 8. Berdasarkan hasil penapisan virtual, diperoleh sepuluh senyawa aktif yang memiliki nilai binding energy terendah, diantaranya: casuarictin (-9,4 kkal/mol), casuarinin (-9,1 kkal/mol), epicatechin 3, 5-di-o-gallate (-9 kkal/mol), epigallocatechin- (4beta->8)-epicatechin-3-o-gallate (-8,9kkal/mol), epicatechin-(4beta->6)-epicatechin- (4beta->8)-catechin (-8,9kkal/mol), 2''-o-galloylisovitexin (-8,8 kkal/mol), epigallocatechin-(4beta->8)-epigallocatechin-3-o-gallate (-8,8kkal/mol), quercetin 3- glucosyl-(1->2)-[rhamnosyl-(1->6)-galactoside] (-8,8kkal/mol), epigallocatechin 3, 3', -di-o-gallate (-8,8 kkal/mol) dan delphinidin 3-o-beta-d-(6-o-(e)-p- coumaryl)galactopyranoside (-8,8 kkal/mol). Binding energy dari kesepuluh senyawa tersebut berada di antara -9,4 – 8,8 kkal/mol yang menunjukkan senyawa tersebut memiliki nilai binding energy yang lebih baik dibandingkan dengan kontrol positif nafamostat mesylate (-8,2 kkal/mol). Dari kesepuluh senyawa dengan energi ikatan bebas terendah, tidak ada senyawa yang memenuhi seluruh kaidah Lipinski’s Rule of Five. Namun, kaidah tersebut tidak berlaku pada penemuan obat dari senyawa bahan alam. Dengan demikian, sepuluh hit senyawa bahan alam Indonesia tersebut berpotensi dapat digunakan untuk tahapan penelitian inhibitor TMPRSS2 selanjutnya. ......TheCOVID-19 pandemiccaused by the global spread of the Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) within a short time. TMPRSS2 is a transmembrane serine protease multidomain type II that has catalytic activity which involves the catalytic triad of Ser441 (nucleophile), Asp345 (electrophile), and His296 (base). The TMPRSS2 inhibitor prevents SARS-CoV-2 cell fusion and enhance antibody response to SARS-CoV-2. However, currently there are no TMPRSS2 inhibitors approved by the FDA as SARS-CoV-2 drugs. The aim of this study was to find candidates as TMPRSS2 inhibitors from Indonesian natural product using the HerbalDB database. TMPRSS2 macromolecules (ID 7MEQ) was used as a target for the virtual screening study. The AutoDock Vina in PyRx with a gridbox of 25 x 25 x 25 Å and exhaustiveness 8 was used to get the best RMSD, EF, and AUC values as optimization and validation parameters. Based on the virtual screening, ten active compounds that have the lowest binding energy values were obtained : casuarictin (- 9,4 kkal/mol), casuarinin (-9,1 kkal/mol), epicatechin 3, 5-di-o-gallate (-9 kkal/mol), epigallocatechin-(4beta->8)-epicatechin-3-o-gallate (-8,9kkal/mol), epicatechin- (4beta->6)-epicatechin-(4beta->8)-catechin (-8,9kkal/mol), 2''-o-galloylisovitexin (- 8,8 kkal/mol), epigallocatechin-(4beta->8)-epigallocatechin-3-o-gallate (- 8,8kkal/mol), quercetin 3-glucosyl-(1->2)-[rhamnosyl-(1->6)-galactoside] (- 8,8kkal/mol), epigallocatechin 3, 3', -di-o-gallate (-8,8 kkal/mol) dan delphinidin 3-o- beta-d-(6-o-(e)-p-coumaryl)galactopyranoside (-8,8 kkal/mol). Binding energy of the ten compounds was -9.4 to -8,8 kcal/mol which was better than nafamostat mesylate (- 8,2 kcal/mol) as positive control. From obtained compounds, none of the compounds complied Lipinski’s Rule of Five. However, this rule was not compliant with natural product drug discovery. Thus, these potential hit compounds can be used for further TMPRSS2 inhibitors investigation.

Abstrak :
Adenilat Siklase (AC) merupakan enzim yang mengkatalisis konversi ATP menjadi cAMP yang berperan sebagai second messenger intraseluler dalam regulasi fisiologis. AC 5 merupakan salah satu isoform utama di jantung yang dapat memediasi efek samping dari tingginya konsentrasi pada katekolamin seperti efek pro-apoptosis. Kondisi ini dapat menyebabkan terjadinya gagal jantung, sehingga inhibisi pada AC 5 menjadi salah satu target terkini untuk pengobatan gagal jantung. Herbaldb merupakan pangkalan data berisi data tanaman obat di Indonesia. Namun, penelitian senyawa pada herbaldb yang berpotensi sebagai inhibitor AC 5 masih terbatas. Sehingga, dilakukan penelitian secara in silico dengan metode penapisan virtual untuk menemukan kandidat inhibitor AC 5 dari pangkalan data herbaldb. Makromolekul yang digunakan yaitu ID:1CJT yang diperoleh pada situs RCSB PDB. Optimasi dilakukan dengan pemilihan ukuran grid serta mempertahankan Mg2+ dan Mn2+ terhadap makromolekul. Pada hasil penapisan virtual, sepuluh senyawa aktif dengan ∆G terbaik yaitu: Casuarinin, Punicalin, Casuarictin, Molludistin, Punicalagin, 3-O-Galloylepigallocatechin-(4beta->8)-epigallocatechin-3-O-gallate, Catechin-(4alpha->8)-epicatechin-3-O-gallate, Gallocatechin-(4alpha->8)-epigallocatechin-3-O-gallate, Quercetin-3-(6'''-sinapylglucosyl)(1->2)-galactoside dan 5-Hydroxy-7’,4’,5’-trimethoxyisoflavone 3'-O-alpha-L-arabinofuranosyl(1->6)-beta-D-glucopyranoside dengan rentang ∆G -8,0 hingga -7,6 kkal/mol yang dibandingkan dengan kontrol positif AraA/Vidarabine (-6,2 kkal/mol). Hasil tersebut menunjukkan sepuluh senyawa memiliki potensi untuk dikembangkan menjadi inhibitor AC 5. Dari sepuluh senyawa tersebut, yang memenuhi kaidah Lipinski’s Rule of Five ­yaitu Molludistin. ......Adenylyl cyclase (AC) is an enzyme that plays a role in catalysis of ATP to cAMP, an intracellular second messenger which plays a crucial role in the physiological regulation. Adenylyl cyclase 5 is one of the major AC‐isoforms in the heart. Adenylyl cyclase 5 mediates adverse effects of the high concentrations of catecholamines (for example, pro‐apoptotic effects). The high concentrations of catecholamines are expected to occur in heart failure, hence the inhibition of adenylyl cyclase 5 is one of the recent targets that can be used to become a treatment of heart failure. Herbaldb is a database that contains the data of medicinal herbs in Indonesia. However, research about compounds in herbaldb which has the potential as an inhibitor of adenylate cyclase 5 is still limited. Therefore, an in silico study with a virtual screening method was conducted to find adenylate cyclase 5 inhibitor candidates from the herbaldb database. The macromolecules used were ID: 1CJT obtained on the RCSB PDB website. Optimization was done by selecting grid size and the maintaning Mg2+ and Mn2+ to macromolecule. Based on the results of virtual screening, ten active compounds that have best ∆G were; Casuarinin, Punicalin, Casuarictin, Molludistin, Punicalagin, 3-O-Galloylepigallocatechin-(4beta->8)-epigallocatechin-3-O-gallate, Catechin-(4alpha->8)-epicatechin-3-O-gallate, Gallocatechin-(4alpha->8)-epigallocatechin-3-O-gallate, Quercetin-3-(6'''-sinapylglucosyl)(1->2)-galactoside and 5-Hydroxy-7’,4’,5’- trimethoxyisoflavone 3'-O-alpha-L-arabinofuranosyl(1->6)-beta-D-glucopyranoside with ∆G from -8 to -7.6 kcal/mol as compared to positive control of AraA (Vidarabine) (-6.2 kcal/mol). This result indicated that the 10 compounds have potential as adenylyl cyclase 5 inhibitor. From the ten compounds, only Molludistin that fully complies Lipinski’s Rule of Five.

Abstrak :
Tankyrase 1 dan 2 (TNKS 1/2) merupakan protein pada dasar kripta kolon yang berperan dalam meningkatkan kadar b-katenin di nukleusdengan mendegradasi komponen utama destruction complex, yaitu axis inhibitory protein (AXIN). Peningkatan kadar abnormal b-katenin di nukleus yang distabilkan oleh TNKS1/2 menjadi salah satu tahap awal perkembangan kanker kolorektal. Inhibitor TNKS1/2 telah teruji secara in vitro pada sel kanker kolorektal dengan komponen destruction complex yang termutasi dapat mengatasi resistensi pengobatan 5-fluorourasil (5-FU). Inhibitor TNKS1/2 pada kedua situs (dual binders) memiliki aktivitas penghambatan yang lebih tinggi dibandingkan inhibitor yang hanya mengikat pada satu situs aktif. Sampai saat ini belum ada senyawa yang disetujui oleh FDA terhadap inhibitor dual binders TNKS 1/2 sehingga penemuan inhibitor dual binders TNKS1/2 masih dibutuhkan sebagai target pengobatan kanker kolorektal. Pada penelitian ini dilakukan penapisan virtual senyawa bahan alam Indonesia dari pangkalan data HerbalDB untuk penemuan senyawa kandidat inhibitor dual binders TNKS1/2. Makromolekul yang digunakan pada penelitian ini adalah TNKS1 (PDB ID: 4I9I) dan TNKS2 (PDB ID: 7CE4) dengan menggunakan program AutoDock Vina dalam PyRx dengan ukuran grid box 18,75 Å x 18,75… x 18,75 ,exhaustiveness: 16, dan num modes: 9 yang berdasarkan hasil validasi metode penapisan virtual terbaik. Dari hasil penapisan virtual didapatkan 10 peringkat senyawa dengan energi bebas ikatan terendah, yaitu Epigalokatekin 3,5-di-o-galat; Epigalokatekin 3,4’-di-o-galat; Jasmolakton D; Epigalokatekin 3-o-p-kumarat; Epigalokatekin 3,3’-di-o-galat; Mirisetin3-(6''-galoilgalaktosida); Galokatekin 3-o-galat; Asam isoklorogenat B; Orientanol E; dan Verbaskosida. ......Tankyrase 1 and 2 (TNKS 1/2) are proteins at the crypt base of colon that play a role in increasing the levels of b-catenin in the nucleus by degrading the main component of the destruction complex, axis inhibitory protein (AXIN). Abnormal increase level of b-catenin in the nucleus which is stabilized by TNKS1/2 is one of the early stages of colorectal cancer development. The TNKS1/2 inhibitor has been tested in vitro on colorectal cancer cells with a mutated destruction complex component that can overcome resistance to 5-fluorouracil (5-FU) treatment. TNKS1/2 inhibitors at both active sites (dual binders) have higher inhibitory activity than inhibitors that only bind to one active site. Until now, there is no compound has been approved by the FDA for TNKS 1/2 dual binders inhibitors, so the discovery of TNKS1/2 dual binders inhibitors are still needed as a target for colorectal cancer treatment. In this study, a virtual screening of Indonesian natural ingredients compounds from the HerbalDB database was carried out for the discovery of candidate compounds for TNKS1/2 dual binders inhibitors. The macromolecules used in this study were TNKS1 (PDB ID: 4I9I) and TNKS2 (PDB ID: 7CE4) using the AutoDock Vina program in PyRx with size of grid box 18,75 Å x 18,75 Å x 18,75 Å, exhaustiveness: 16, and num modes: 9 based on the best results of the virtual screening validation. From the results of virtual screening, 10 compounds with the lowest bond free energy were obtained, Epigallocatechin 3,5-di-o-galate; Epigallocatechin 3,4'-di-o-gallate; Jasmolactone D; Epigallocatechin 3-o-p-coumarate; Epigallocatechin 3,3'-di-o-gallate;Myricetin3-(6''-galloylgalactoside); Gallocatechin 3-o-gallate; isochlorogenic acid B; Orientanol E; and Verbascoside.