Hasil Pencarian  ::  Simpan CSV :: Kembali

"Individual Treatment Planning (ITP) direkomendasikan dalam peptide receptor radionuclide therapy (PRRT). Namun, metode Fixed Dose Treatment Planning (FDP) telah sering dipilih daripada ITP di klinik karena kompleksitas dan beban kerja yang tinggi dari pengukuran biokinetik yang dibutuhkan dalam ITP. Oleh karena itu, dalam penelitian ini dilakukan studi Population and Covariate Model (POPCOV) untuk menyederhanakan proses ITP dengan menggunakan parameter yang mudah diukur, daripada menggunakan data biokinetik untuk melakukan ITP di PRRT dengan minimal Physiologically Based Pharmacokinetic (mPBPK) Model. Semua sistem biologis yang bersifat penting dalam PRRT seperti ginjal dan darah dikembangkan dalam model mPBPK. Data biokinetik dari 9 pasien dengan meningioma atau tumor neuroendokrin setelah injeksi pra-terapi yaitu 111In-DOTATATE digunakan untuk pengembangan model. Metode POPCOV digunakan untuk memprediksi parameter yang tidak diketahui dari model mPBPK menggunakan masing-masing kovariat. Adapun unknown/fitted parameter yang diestimasi yaitu reseptor densitas di ginjal (Rk) reseptor densitas di organ rest (RRest) laju degradasi (λrelease) dan laju pengikatan peptida ke albumin dalam darah (konAlb). Selain itu, tujuh parameter kovariat dari pasien yang digunakan untuk analisis, yaitu berat badan, usia, luas permukaan tubuh (BSA), laju filtrasi glomerulus (GFR), volume ginjal, volume limpa, dan volume hati. Metode seleksi bertahap (forward dan backward) digunakan untuk pemilihan kovariat dan penentuan final model POPCOV. Dalam tahap evaluasi dan validasi final model POPCOV diuji dengan membandingkan time integrated activity coefficient (TIACs) ​​dari FDP dan metode ITP konvensional. Berdasarkan analisis metode POPCOV, GFR diidentifikasi sebagai kovariat terbaik untuk Rk untuk variasi data biokinetik yang berbeda dan RRest untuk 9 data biokinetik. Adapun final model kovariat untuk Rk dengan 11 data biokinetik adalah [Rk] (10-15mol/l) = 6.32x106*(GFR/0.09)(0.67), Rk dengan 10 data biokinetik adalah [Rk] (10-15mol/l) = 6.28x106*(GFR/0.10)(0.80), Rk dengan 9 data biokinetik adalah [Rk] (10-15mol/l) = 6.37x106*(GFR/0.11)(1.18), dan RRest dengan 9 data biokinetik adalah [RRest] (10-15mol/l) = 0.17x106*(GFR/0.11)(1.01). Hasil ini menunjukkan bahwa kinerja POPCOV sekitar 20% lebih baik daripada FDP untuk ginjal. Hasil penelitian menunjukkan bahwa metode POPCOV dapat digunakan sebagai metode alternatif dalam PRRT untuk memprediksi TIAC ginjal jika data biokinetik individu tidak tersedia.

---

ABSTRACTIndividual Treatment Planning (ITP) is recommended in Peptide-Receptor Radionuclide Therapy (PRRT). However, Fixed Dose Treatment Planning (FDP) method has been frequently chosen over the ITP in the clinic due to the complexities and high workload of the biokinetic measurements. In this study, a Population and Covariate Model (POPCOV) was implemented to simplify the ITP process by using easy measured parameters, instead of using the biokinetic data, to perform ITP in PRRT with minimal Physiologically based Pharmacokinetic (mPBPK) model. All important biological systems in PRRT, e.g. kidneys and blood, were modeled using the developed mPBPK model. The biokinetic data of 9 patients with meningioma or neuroendocrine tumors after pre-therapeutic injection of 111In-DOTATATE was used for the model development. POPCOV method was used to predict the unknown parameters of the PBPK model using the individual covariates. The unknown parameters were the receptor density in the kidney (Rk), receptor density in the rest organ (RRest), degradation rate (λrelease) and binding rate of peptide to the albumin in blood (konAlb). Seven individual covariates of the investigated patients were used for the analysis, i.e. body weight, age, body surface area (BSA), glomerular filtration rate (GFR), kidneys volume, spleen volume, and liver volume. Stepwise selection procedures (forward selection and backward elimination) were used for the covariate selection and the derivation of the final model. The performance of the final model was tested by comparing the predicted time integrated activity coefficient (TIACs) from the FDP and conventional ITP method. Based on POPCOV analysis, GFR was identified as the best covariate for Rk with variations of different biokinetic data and RRest for 9 biokinetic data. The final covariate model of Rk with 11 biokinetic data was: [Rk] (10-15mol/l) = 6.32x106*(GFR/0.09)(0.67), Rk with 10 biokinetic data was: [Rk] (10-15mol/l) = 6.28x106*(GFR/0.10)(0.80), Rk with 9 biokinetic data was: [Rk] (10-15mol/l) = 6.37x106*(GFR/0.11)(1.18), and RRest with 9 biokinetic data was: [RRest] (10-15mol/l) = 0.17x106*(GFR/0.11)(1.01). These results indicated that the performance of POPCOV was around 20% better than the FDP for the kidneys. The results showed that the POPCOV method can be used as an alternative method in PRRT to predict kidneys TIACs in case where the individual biokinetic data is unavailable."

"Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh parameter fisiologis (PP) terhadap pemberian Lisin/Arginin yang optimal serta strategi yang dapat direkomendasikan untuk proteksi ginjal selama Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) menggunakan model Physiologically-based Pharmacokinetic (PBPK). Pemodelan PBPK dilakukan untuk mendeskripsikan bio-distribusi Lisin/Arginin pada Lima pasien Tumor Neuroendokrin. Model PBPK yang sesuai dengan bio-distribusi Lisin/Arginin yang baru-baru ini dilaporkan dalam literatur digunakan sebagai kerangka dasar untuk analisis studi dalam penelitian ini. PP yang diteliti adalah aliran darah keluar dari organ menuju vena (Fout), laju klirens radiofarmaka dari organ (c), dan jumlah transporter dalam organ ginjal (TA). Simulasi dilakukan untuk mengetahui pengaruh PPs terhadap waktu optimal injeksi 90Y-DOTATATE (TI), durasi pemberian dosis lisin/arginin (DU), dan dosis lisin/arginin (DO). Setiap PP pada penilitian ini divariasikan ke ± SD, ± 25%, ± 50%, dan ± 75% dari nilai rata-rata. Nilai optimal TI, DU, dan DO ditentukan berdasarkan AUCTP (Area Under the Curve tubulus proximal) terkecil dari peptida di tubulus proksimal organ ginjal (Nilai AUCTP terkecil menunjukkan dosis serap organ ginjal yang kecil pula). Hasilnya, optimal TI, DU, dan DO adalah berbeda-beda untuk setiap pasien sehingga menunjukkan perlunya optimalisasi pemberian lisin/arginin secara individual untuk dilakukan. Kami juga menemukan bahwa PP memiliki efek marjinal dalam penentuan pemberian optimal lisin/arginin kecuali untuk parameter laju klirens radiofarmaka dari organ (c) yang memberikan perubahan besar terhadap nilai AUCTP. Koefisien variasi CV untuk parameter c adalah 58.08%, 55.97 %, dan 98.85% masing-masing untuk TI, DU, dan DO pada pasien tertentu. Hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa parameter yang paling penting pada tahapan optimalisasi pemberian Lisin/Arginin secara individual adalah laju klirens radiofarmaka dari organ (c). Selain itu, strategi optimalisasi pemberian lisin/arginin yang direkomendasikan untuk tiap individu akan berbeda berdasarkan nilai RD yang direkomendasikan yakni 10%.

---

This study aimed to determine the effect of the physiological parameters (PP) to the optimal administration of lysine/arginine for kidney protection during peptide-receptor radionuclide therapy (PRRT) using the Physiologically-based Pharmacokinetic (PBPK) model. Modeling of PBPK was performed to describe the bio-distribution of lysine/arginine in five patients of Neuroendocrine Tumor. The fitted PBPK model to the bio-distribution of lysine/arginine recently reported in the literature was used as the basic framework for the study‘s analysis in this study. The investigated PPs were blood flow out of the organ to the veins (Fout), radiopharmaceutical clearance rate from the organs (c), and the total number of kidneys receptor (RK). Simulations were performed to investigate the effect of the PPs to the optimal time of 90Y-DOTATATE injection (TI), the duration of the administered lysine/arginine dose (DU), and the lysine/arginine dose (DO). In these simulations, each PP was varied to the ±SD, ±25%, ±50%, and ±75% of the mean values. The optimal values of TI, DU, and DO were determined based on the smallest AUCTP (Area Under the Curve Proximal Tubular) of the peptide in the proximal tubule of the kidneys organ (The smallest AUCTP value indicates the smallest dose). As a result, the optimal TI, DO, and DU were different to each patient thus indicating the need to optimize the administration of lysine/arginine individually. We found that the PPs have a marginal effect on the determination of the optimal administration of the lysine/arginine except for the radiopharmaceutical clearance rate from the organs (c) parameter which gives a significant change in the AUCTP value. Coefficients of variation CV of c parameter up to 58.08%, 55.97 %, dan 98.85% for TI, DU, and DO, respectively in certain patients. Thus, the most important parameter in the later stage of optimizing the individual lysine/arginine administration was the radiopharmaceutical clearance rate from the organs (c). In addition, the recommended lysine/arginine administration strategy for each individual will differ based on the RD value of 10%."

"Terdapat banyak metode yang telah dikembangkan untuk pemilihan model fitting secara populasi untuk single time point (STP) dosimetri. Oleh karena itu, dikembangkan suatu metode alternatif berupa metode model matematika populasi dengan menggunakan fitting 3 Dimensi yang menggambarkan hubungan antara dosis serap, aktivitas, dan waktu. Tujuan penelitian ini adalah mengembangkan pemodelan matematika populasi yang dapat menggambarkan biodistribusi 177Lu-DOTATATE pada organ ginjal dan mengetahui tingkat keakurasian STP dosimetri. Data yang digunakan berasal dari literatur (Devasia et al., 2021) yang terdiri dari data aktivitas radiofarmaka pada 4 time point untuk ginjal kiri dan ginjal kanan dari 8 pasien. Metode penelitian ini meliputi penentuan fungsi terbaik berdasarkan hasil fitting populasi. Hasil yang diperoleh, yaitu tidak ditemukan fungsi terbaik secara populasi yang mampu menggambarkan data dengan baik. Berdasarkan pertimbangan dengan melihat pola dari data untuk setiap pasiennya maka fungsi 3B digunakan. Selanjutnya, persamaan dosis serap dapat diperoleh berdasarkan hasil turunan dari fungsi 3B ini. Persamaan dosis serap digunakan untuk melakukan fitting populasi 3D untuk memperoleh nilai dari parameter konstanta peluruhan biologis (λ1 dan λ2) dan S-value. Fitting populasi 3D untuk dosis serap ini cukup baik dalam menggambarkan distribusi radiofarmaka. Hasil yang diperoleh adalah nilai parameter λ1, λ2, dan S-value berturut-turut sebesar 0.516/jam, 0.00707/jam, dan 3.34*10^-6 Gy/jam.MBq. Perbandingan antara dosis serap prediksi dengan dosis referensi setiap time point, menunjukkan bahwa akurasi STP Dosimetri ini pada time point (99.57 ± 1.46) jam dengan %RD dosis serap sebesar (-4.29±7.2) %. Hasil ini terbukti menjanjikan untuk dosimetri ginjal 177Lu-DOTATATE karena kemiripan yang tinggi antara dosis serap referensi dengan dosis serap prediksi.

---

There are many methods that have been developed for population selection of fitting models for STP dosimetry. Therefore, an alternative method was developed in the form of a population mathematical model method using 3D fittings which describes the relationship between absorbed dose, activity, and time. The purpose of this study was to develop a population mathematical model that could describe the biodistribution of 177Lu-DOTATATE in the kidneys and determine the accuracy of STP dosimetry. The data used comes from the literature (Devasia et al., 2021) which consists of data on radiopharmaceutical activity at 4 time points for the left and right kidneys of 8 patients. This research method includes determining the best function based on the results of population fitting. The results obtained, namely not found the best function in the population that is able to describe the data well. Based on consideration by looking at the pattern of the data for each patient, the 3B function is used. After that, the 3B function is derived to obtain the absorbed dose equation. From the absorption dose equation, 3D population fitting will be carried out to obtain the value of the decay constant parameter (λ1 and λ2) and S-value. The 3D population fitting for absorbed dose is good enough to describe the radiopharmaceutical distribution. The results obtained are the values of parameters λ1, λ2, and S-value which are 0.516/hour, 0.00707/hour, and 3.34*10^-6 Gy/h.MBq respectively. Comparison between the predicted absorbed dose and the reference dose at each time point shows that the accuracy of STP Dosimetry is at that time point (99.57 ± 1.46) hours with the %RD absorbed dose of (-4.29 ± 7.2) %. These results proved promising for 177Lu-DOTATATE renal dosimetry because of the high similarity between the absorbed reference dose and the predicted absorbed dose."

"Di dalam studi ini, kami mengidentifikasi parameter fisiologis yang paling penting dalam menentukan dosis serap (DS) individual organ at risk (OAR) dan tumor di dalam Peptide-receptor radionuclide therapy (PRRT). Oleh karena itu, global sensitivity analysis (GSA) dengan metode Sobol dan model physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) digunakan. Model PBPK seluruh-tubuh yang telah dibangun untuk perencanaan pengobatan PRRT untuk pasien-pasien meningioma digunakan. Parameter-parameter fisiologis of interest untuk analisis GSA merupakan parameter yang sebelumnya telah diestimasi dari data biokinetik dan dilaporkan di dalam literature, yaitu densitas reseptor organ Rd, aliran serum organ f, laju degradasi, dan laju pengikatan peptide. GSA dengan metode Sobol dipilih berdasarkan akurasinya untuk studi-studi sensitivitas. Sebuah toolbox GSA berbasis MATLAB yang umum digunakan (https://www.safetoolbox.info/) dan program in-house berbasis software MATLAB  (versi R2018b) digunakan untuk analisis. Metode sampling dengan distribusi log-normal digunakan untuk menghindari nilai-nilai negatif dari parameter-parameter yang disampel. Efek-efek utama S_i dan efek-efek total S_Ti dihitung dan dianalisis menggunakan program GSA dan model PBPK untuk identifikasi pentingnya masing-masing parameter model i untuk individualisasi DS di dalam PRRT. Untuk menjamin konvergensi dari nilai S_i and S_Ti, berbagai jumlah simulasi model hingga 15000 sampel digunakan. Variabilitas inter-individual DS tumor (koefisien variasi KV mencapai 97.05%) lebih tinggi dibandingkan OAR (mis. Ginjal KV sekitar 31.59%). Densitas reseptor teridentifikasi sebagai parameter yang paling penting yang menentukan DS dari tumor, mis. [Rd_TU2]: S_i = 0.856, S_Ti = 0.951. Hasil yang sama juga ditemukan untuk OAR dimana densitas reseptor memiliki efek utama dan efek total yang paling tinggi  [Rd_K]: S_i = 0.802, S_Ti = 0.963. Kami telah menunjukan implementasi GSA yang pertama kali dengan metode Sobol untuk identifikasi parameter-parameter yang paling penting untuk individualisasi DS di dalam PRRT. Hasil yang kami miliki menyarankan pengukuran yang akurat terhadap densitas-densitas reseptor untuk sebuah penentuan DS tumor dan OAR yang akurat.

---

In this study, we identified the most important physiologic parameters determining the individual organ at risk and tumor absorbed doses (ADs) in Peptide-receptor radionuclide therapy (PRRT). Therefore, a global sensitivity analysis (GSA) with Sobol method and a physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model were used. A whole-body PBPK model that has been developed for treatment planning in PRRT therapy for meningioma patients was used. The physiologic parameters of interest for the GSA analysis were the parameters that have been previously estimated from the biokinetic data and were reported in the literature, i.e. the organ receptor densities Rd, organ flows f, organ release rates, and peptide binding rate. GSA with Sobol method was chosen based on its accuracy for sensitivity studies. A widely used GSA MATLAB-based toolbox (https://www.safetoolbox.info/) and an in-house program based on MATLAB software (version R2019b) were used for the analysis. The sampling method with a log-normal distribution was used to avoid any negative values of the sampled parameters. The main effects Si and total effects STi were calculated and analyzed using the GSA program and the PBPK model to identify the importance of each model parameter i for the individualization of the ADs in PRRT. To warrant the convergence of the calculated Si and STi, various numbers of model simulations up to 15000 samples were used. The inter-individual variability of tumor ADs (coefficients of variation CV up to 97.05%) was higher than that in the organ at risk (e.g. kidneys CV around 31.59%). Receptor density was identified as the most important parameters determined the ADs of tumors, e.g. [RdTU2]: Si = 0.856, STi = 0.951. The same results was found for the organ at risk where the receptor density had the highest main effect and total effect values, e.g. [RdK]: Si = 0.802, STi = 0.963. We have shown the first implementation of the GSA with the Sobol method to identify the most important parameters for the individualization of the calculated ADs in PRRT. Our results suggested an accurate measurement of the receptor densities for an accurate determination of the tumor and organ at risk ADs."

"Penelitian ini bertujuan untuk mengembangkan suatu pemodelan matematis, Physiologically-Based Pharmacokinetic (PBPK) yang dapat menggambarkan biodistribusi Nivolumab pada pasien. Penelitian ini menggunakan data biodistribusi dari 89Zr-nivolumab pada tikus humanized-Peripheral Blood Lymphocytes-Severe Combined Immunodeficiency (hu-PBL-SCID) atau tikus PBL. Kompartemen organ pada struktur pemodelan PBPK terdiri dari ruang vaskular, interstitial, serta endothelial. Parameter yang diestimasi adalah faktor modulasi laju transkapiler (MK) dan faktor modulasi laju pinositosis (F2) dari masing-masing organ, serta clearance dari plasma (CLePL). Setelah berhasil mendapatkan nilai parameter yang diestimasi, model PBPK akan ditranslasikan ke manusia untuk dianalisa nilai area di bawah kurva (AUCs) terkait toksisitas obat di dalam tubuh. Parameter yang tidak diketahui dalam model PBPK berhasil diestimasi dari data, ditunjukkan dengan visualisasi grafik dengan koefisien variasi dari parameter (%CV≤50%). Nilai parameter yang diestimasi adalah CLePL=5,56x10^-5 (%CV = 25,60%), MK=5,26x10^-1 – 4,27 (%CV=15,09% – 24,91%), dan F2=2,41x10^-2 – 4,31x10^-2 (%CV=23,84% – 29,55%) untuk hati; limpa; ginjal; dan jaringan otot. Studi simulasi menunjukkan bahwa peningkatan dosis Nivolumab yang diinjeksikan akan meningkatkan nilai AUCs toksisitas obat pada setiap organ di dalam tubuh manusia. Pemodelan matematis telah berhasil dikembangkan dan mampu menggambarkan biodistribusi dari 89Zr-Df-nivolumab pada tikus.

---

This study aimed to develop a mathematical model, Physiologically-Based Pharmacokinetic (PBPK) to describe the biodistribution of Nivolumab in patients. This study used biodistribution data from 89Zr-nivolumab in humanized-Peripheral Blood Lymphocytes-Severe Combined Immunodeficiency (hu-PBL-SCID) mice or PBL mice. The organ compartments in the PBPK modeling structure consist of vascular, interstitial, and endothelial spaces. The estimated parameter were the modulation factor of transcapillary flow (MK) and modulation factor of pinocytosis rate (F2) from each organ, as well as plasma clearance (CLePL). After successfully obtaining the estimated parameter values, the PBPK model will be translated to humans to analyze the value of the Area Under the Curves (AUCs) related to drug toxicity in the body. The unknown parameters in the PBPK model was successfully estimated from the data, shown by the visualization of the graph with the coefficient of variation of the parameters (%CV≤50%). The values of the estimated parameters were CLePL=5,56x10^-5 (%CV = 25,60%), MK=5,26x10^-1 – 4,27 (%CV=15,09% – 24,91%), dan F2=2,41x10^-2 – 4,31x10^-2 (%CV=23,84% – 29,55%) for liver, spleen, kidney, and muscle. The simulation study showed that increasing the injected dose of Nivolumab will increase the value of AUCs and drug toxicity in the human body. Mathematical modeling has been successfully developed and was able to describe the biodistribution of 89Zr-Df-nivolumab in mice."

"Di Indonesia, praktik radioterapi molekuler masih dilakukan dengan metode fixed dose. Sementara penelitian menyatakan bahwa metode fixed dose memiliki tingkat eror yang besar. Salah satu pemodelan yang dapat diandalkan untuk melakukan simulasi, fitting, dan menganalisis perbedaan kondisi fisiologis dan biodistribusi pada setiap individu pasien berdasarkan data pra-klinis pada Peptide-Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) adalah pemodelan Physiologically-Based Pharmacokinetics (PBPK). Dalam penelitian ini dilakukan pengembangan sebuah in-house software berbasis General User Interface (GUI) untuk dapat mengaplikasikan pemodelan PBPK dalam proses dosimetri pada PRRT menggunakan perangkat lunak MATLAB r2018b beserta aplikasi bawaannya, yaitu Simbiology dan App Designer. Penulis menggunakan data sekunder dan data pasien virtual yang didapatkan dengan menambahkan eror sebesar 1%, 2%, dan 3% terhadap data sekunder secara acak. Metode estimasi yang digunakan dalam pengembangan in-house software ini adalah non-linear fit (nlinfit) dengan error model proportional karena memiliki persentase deviasi relatif (%RD) dan persentase Coefficient of Variation (%CV) yang paling baik. Secara kualitatif, In-house software yang dikembangkan menghasilkan grafik Area Under the Curve (AUC) yang saling berhimpit dengan literatur serta grafik hasil fitting yang baik, sementara secara kuantitatif menghasilkan nilai AUC dan Time-Integrated Activity Coefficient (TIAC) dengan rata-rata %RD di bawah 10% dan %CV di bawah 50%. Nilai %RD didapatkan dengan membandingkan nilai perhitungan AUC dan estimated parameters antara hasil dari in-house software dengan literatur. Dari hasil tersebut, in-house software berbasis GUI yang dibangun dalam penelitian ini telah berhasil dalam melakukan simulasi, fitting, menghitung besar nilai AUC serta nilai TIAC secara akurat pada PRRT dengan menggunakan pemodelan PBPK.

---

In Indonesia, the practice of molecular radiotherapy is still carried out using the fixed-dose method. Meanwhile, research states that the fixed-dose method has a large error rate. One of the reliable models for simulating, fitting, and analyzing differences in physiological conditions and biodistribution in each individual patient based on pre-clinical data on Peptide-Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) is Physiologically-Based Pharmacokinetics (PBPK) modeling. In this research, an in-house software based on General User Interface (GUI) was developed to be able to apply PBPK modeling in the dosimetry process on PRRT using the MATLAB r2018b software and its default applications, namely Simbiology and App Designer. The author uses secondary data and virtual patient data obtained by adding errors of 1%, 2%, and 3% to the secondary data randomly. The estimation method used in the development of this in-house software is non-linear fit (nlinfit) with proportional model error because it has the best percentage of relative deviation (%RD) and percentage of Coefficient of Variation (%CV). Qualitatively, the developed In-house software produces an Area Under the Curve (AUC) graph that coincides with the literature as well as a good fit graph, while quantitatively it produces AUC and Time-Integrated Activity Coefficient (TIAC) ​​values ​​with an average of % RD below 10% and CV below 50%. The %RD value is obtained by comparing the calculated AUC and estimated parameters between the results from the in-house software and the literature. From these results, the GUI-based in-house software built in this study has succeeded in performing simulations, fittings, calculating the AUC value and TIAC value accurately on PRRT using PBPK modeling."

"Penelitian ini bertujuan untuk mengembangkan pemodelan physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) yang mampu menggambarkan biodistribusi dan sifat farmokinetis dari pembrolizumab dan nivolumab dalam tubuh, dengan menggunakan data biodistribusi dari 89Zr-pembrolizumab dan 89Zr-nivolumab  pada Mencit yang telah dicangkokan periferal limfosit manusia (hu-PBL-SCID) (PMID: 27493273 & PMCID: PMC5700850)serta data biodistribusi 89Zr-pembrolizumab pada pasien Non-small cell lung cancer (NSCLC) (PMID: 34272316). Pemodelan PBPK mencakup kompartmen organ dan jaringan seperti, paru-paru, hati, limpa, ginjal, otak, sumsum tulang, kelenjar ludah, yang secara anatomis dihubungkan melalui aliran darah dan aliran limfatik. Kompartemen organ akan dibagi menjadi tiga sub-kompartemen, yaitu ruang vaskular, ruang interstisial dan ruang endosomal, dengan mempertimbangkan adanya ikatan antara pembrolizumab dengan FcRn pada ruang endosomal. Parameter yang diestimasi dalam pemodelan PBPK merupakan parameter drug-dependent, diantaranya adalah faktor modulasi endositosis (F2) dan modulasi eksositosis (F3) pada ruang endosomal, serta faktor modulasi dari aliran transkapiler antara ruang vaskular dan ruang interstisial (MK). Pemodelan akan dievaluasi menggunakan metode Goodness of Fit, yaitu melalui evaluasi visual grafik pemodelan dan nilai coefficient of variation (CV) dari parameter yang diestimasi (%CV < 50%). Nilai estimasi parameter F2 [%CV] didapatkan untuk pembrolizumab sebesar 0,021 [6,10] dan untuk nivolumab bernilai 0,034 [9,44], sedangkan faktor modulasi eksositosis (F3) tidak mempengaruhi kurva akumulasi konsentrasi hasil pemodelan sehingga nilainya di fiksasi pada angka 1. Meskipun MK merupakan parameter drug-dependent, sesuai dengan literatur yang menyatakan bahwa besar aliran transkapiler pada organ hati dan limpa kemungkinan berbeda dengan organ lainnya, sehingga dalam penelitian didapatkan estimasi nilai MK yang sama untuk hati dan Limpa namun berbeda dengan organ lainnya, untuk pembrolizumab nilai MK [%CV] berada dalam rentang 18,76-28,77 [1,82-4,89], sedangkan untuk nivolumab berada dalam rentang 27,46-30,69 [4,99-5,61]. Untuk menganalisa efek radiofarmaka antibodi pada organ at risk, diperlukan informasi nilai Area under curve (AUC) yang didapatkan melalui pemodelan PBPK final. Dari hasil perbandingan nilai AUC akumulasi nivolumab lebih tinggi  dibandingkan dengan pembrolizumab.

---

This study aims to develop a physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model to describe the biodistribution and pharmacokinetic properties of pembrolizumab and nivolumab in the body. The biodistribution data of 89Zr-pembrolizumab and 89Zr-nivolumab in mice that have been grafted with human’s peripheral lymphocytes (hu- PBL-SCID) (PMID: 27493273 & PMCID: PMC5700850) and the 89Zr-pembrolizumab biodistribution data in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) patients (PMID: 34272316) were used for PBPK modeling. This modeling was done through the organ and tissue compartments, such as the lung, liver, spleen, kidney, brain, bone marrow, and salivary glands, which were anatomically connected through blood flow and lymphatic flow. The organ compartment was divided into three sub-compartments, namely the vascular space, the interstitial space, and the endosomal space, while considering the binding between the monoclonal antibody (mAb) and FcRn occurred in the endosomal space. The drug-dependent parameters, such as modulation factors of endocytosis (F2) and modulation of exocytosis (F3) in the endosomal space, as well as modulation factors of transcapillary flow between the vascular space and the interstitial space (MK), were estimated in the model. Modeling will be evaluated using the Goodness of Fit method, through visual evaluation of the modeling graph and the coefficient of variation (CV) value of the estimated parameters (%CV <50%). The estimated value of the F2 parameter [%CV] obtained for pembrolizumab was 0.021 [6.10] and nivolumab was 0.034 [9.44], while the exocytosis modulation factor (F3) did not affect the concentration accumulation curve modeled, so its value was fixed at number 1. Even though MK is a drug-dependent parameter, a literature states that the amount of transcapillary flow in the liver and spleen may be different from other organs, so this study also found that the estimated MK value was the same for the liver and spleen but different from other organs. for pembrolizumab the value of MK [%CV] was in the range of 18.76-28.77 [1.82-4.89], while for nivolumab it was in the range of 27.46-30.69 [4.99-5.61]. To analyze the effects of antibody radiopharmaceuticals on Organs at Risk (OARs), the information on the value of the Area Under the Curve (AUC) obtained through the final PBPK modeling is needed. From the comparison results, the accumulated AUC value of nivolumab was higher than that of pembrolizumab."

"Neuroendocrine tumors (NETs) merupakan tumor yang berasal dari sel-sel neuroendokrin dan dapat diobati menggunakan Peptide-Receptor Radionuclide Therapy (PRRT). PRRT memiliki tujuan untuk memastikan aktivitas radiofarmaka yang tinggi pada sel tumor dan rendah pada organ at risk. Model Physiologically Based Pharmacokinetics (PBPK) sangat baik untuk analisis, simulasi, dan prediksi biodistribusi dari radiofarmaka yang diberikan. Penelitian ini menggunakan metode fitting Nonlinear Mixed Effect (NLME) pada parameter PBPK dari pasien PRRT. Pilihan starting value yang tepat membantu mengurangi risiko menemukan local minimum berdasarkan estimasi Objective Function (OF) sehingga diperoleh fitting yang baik. Penelitian ini bertujuan menganalisis pengaruh starting value terhadap tingkat akurasi Single Timepoint Dosimetry pada late timepoint menggunakan model PBPK dan metode NLME. Penelitian ini terbatas pada pasien terdiagnosis NETs dan meningioma menggunakan pengobatan PRRT. Proses pengukuran pre-terapi pada 8 pasien menggunakan radiofarmaka 111In- DOTATATE untuk mengetahui biokinetik pasien dengan aktivitas sekitar 140 ± 14 MBq (jumlah total peptida 75 ± 10 nmol) yang diinjeksi secara intravena. Parameter yang diestimasi terdiri dari densitas reseptor organ (Ri), release rate normal tissue (λNT,release), perfusi tumor (fTU), dan linear binding rate dari protein serum (KonAlb). Dua teknik dilakukan dalam penelitian ini yaitu, Full Timepoint Dosimetry (FTD) dan Single Timepoint Dosimetry (STD). FTD dilakukan menggunakan 5 timepoint yang berbeda, sedangkan untuk STD dilakukan pada 2 timepoint terakhir yaitu, timepoint 4 (T4) dan timepoint 5 (T5). Perubahan starting value hanya diberikan untuk parameter reseptor densitas ginjal (RK) dan perfusi tumor (ftu) pada STD yang divariasikan (STD(V,T)). Variasi starting value yang diberikan adalah 100 (V1), 10 (V2), 5 (V3), 2 (V4), 1/2 (V5), 1/5 (V6), 1/10 (V7), dan 1/100 (V8) kali dari nilai awal. Total fitting dilakukan sebanyak 145 kali dengan FTD berjumlah 1 kali, STD awal 16 kali. Time-Integrated Activity Coefficients (TIACs) yang diperoleh dari hasil simulasi FTD dan STD(0,T) akan ditinjau dengan Relative Deviation (RD). RD juga dilakukan untuk simulasi STD(V,T) terhadap STD(0,T). RD dikatakan baik apabila hasil yang diperoleh <10%. Rata-rata RD STD(0,T4) terhadap FTD memiliki nilai untuk organ ginjal (5±7)%, organ limfa (7±9)%, organ hati (-4±6)%, tumor (8±8)%, dan seluruh tubuh (11±13)%. Rata-rata RD STD(0,T5) terhadap FTD memiliki nilai untuk organ ginjal (-2±7)%, organ limfa (6±11)%, organ hati (-9±8)%, tumor (7±22)%, dan seluruh tubuh (3±8)%. Variasi V2, V3, V4, V5, dan V6 pada STD untuk T4 dan T5 memiliki RD <10%. Rentang variasi starting value untuk parameter densitas reseptor ginjal (RK) 5.57 x 105 nmol.L-1 - 2.79 x 107 nmol.L-1 dan untuk paramter perfusi tumor (ftu) adalah 8.67 x 10-3 mL.min-1.g-1 - 4.53 x 10-1 mL.min-1.g-1. Hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa STD yang divariasikan memiliki threshold 10 sd. 1/5 kali nilai awal.

---

Neuroendocrine tumors (NETs) are tumors derived from neuroendocrine cells and can be treated using Peptide-Receptor Radionuclide Therapy (PRRT). PRRT aims to ensure high radiopharmaceutical activity in tumor cells and low in organ at risk. The Physiologically Based Pharmacokinetics (PBPK) model is excellent for analysis, simulation, and prediction of the biodistribution of a given radiopharmaceutical. This study uses the Nonlinear Mixed Effect (NLME) fitting method on the PBPK parameters of the patient's PRRT. Choosing the right starting value helps reduce the risk of finding the minimum locale based on the estimated Objective Function (OF) so that a good fit is obtained. This study aims to analyze the effect of starting values on the accuracy of Single Timepoint Dosimetry at late time points using the PBPK model and the NLME method. This study was limited to patients diagnosed with NETs and meningiomas using PRRT treatment. The process of pre-therapy measurement in 8 patients using radiopharmaceutical 111In- DOTATATE to determine the biokinetics of patients with an activity of about 140 ± 14 MBq (total amount of peptide 75 ± 10 nmol) which was injected intravenously. The estimated parameters consisted of organ receptor density (Ri), normal tissue release rate (λNT,release), tumor perfusion (ftu), and linear binding rate of serum protein (KonAlb). Two techniques were used in this study, namely, Full Timepoint Dosimetry (FTD) and Single Timepoint Dosimetry (STD). FTD is performed using 5 different timepoints, while for STD it is carried out at the last 2 timepoints, namely, timepoint 4 (T4) and timepoint 5 (T5). Changes in the starting values were only given for the parameters of kidney density receptor (RK) and tumor perfusion (ftu) in the STD varied (STD(V,T)). The initial value variations given are 100 (V1), 10 (V2), 5 (V3), 2 (V4), 1/2 (V5), 1/5 (V6), 1/10 (V7), and 1/ 100 (V8) times the starting value. A total of 145 fittings were performed with FTD opened once, initial STD 16 times (STD(0,T)), and STD varied (STD(V,T)) 128 times. Time- Integrated Activity Coefficients (TIACs) obtained from FTD and STD(0,T) simulation results will be reviewed with Relative Deviation (RD). RD was also performed to simulate STD(V,T) against STD(0,T). RD is said to be good if the results obtained are <10%. The mean RD STD(0,T4) against FTD had values for kidney (5±7)%, lymph (7±9)%, liver (-4±6)%, tumor (8±8)% , and whole body (11±13)%. The mean RD STD(0,T5) against FTD had values for kidney (-2±7)%, lymph (6±11)%, liver (-9±8)%, tumors (7±22) %, and whole body (3±8)%. Variations V2, V3, V4, V5, and V6 on STD for T4 and T5 had RD <10%. The range of variation of the starting value for the kidney receptor density (RK) parameter is 5.57 x 105 nmol.L-1 - 2.79 x 107 nmol.L-1 and for the tumor perfusion parameter (ftu) is 8.67 x 10-3 mL.min-1. g-1 - 4.53 x 10-1 mL.min-1.g-1. The results of this study indicate that the STD which is varied has a threshold of 10 sd. 1/5 times the initial value."

"ABSTRAKLatar Belakang:Obesitas merupakan salah satu masalah kesehatan utama yang banyak ditemukandi negara maju maupun negara berkembang. Obesitas menjadi salah satu faktorrisiko timbulnya penyakit kardiovaskular. Diketahui bahwa populasi obesitasmemiliki kadar plasma BNP yang rendah dibanding kelompok normal. BNPadalah suatu hormon yang disintesis oleh miosit atrium yang berperan dalammeregulasi hemodinamik tubuh. Selain itu BNP memiliki efek anti fibrosis dan anti hipertrofi pada jantung. Dipikirkan bahwa adanya gangguan sintesis BNP di miosit jantung sebagai salah satu penyebab. Maka, penelitian ini bertujuan untukmelihat profil ekspresi mRNA BNP, NPR-A dan NPR-C pada populasi obesitas.Metode:Studi potong lintang dilakukan di Rumah Sakit Jantung dan Pembuluh DarahHarapan Kita (RSJPDHK). Jaringan miosit tersimpan yang sudah dilakukanekstraksi RNA dibagi menjadi 2 kelompok berdasarkan IMT, kelompok obesitas(IMT ≥27) dan kelompok normal (IMT <27) dan sesuai kriteria inklusi daneksklusi. RNA kedua kelompok dilakukan sintesis cDNA, ekstraksi protein danReal-Time PCR untuk mendapatkan mean ΔCt. Kemudian dilakukanpenghitungan menggunakan metode Livak untuk mendapatkan nilai ekspresirelatif mRNA. Data kemudian di analisis statistik menggunakan SPSS 20.Hasil Penelitian:Sebanyak 48 pasien diikutsertakan dalam penelitian ini dengan jumlah kelompoknormal 34 orang dan kelompok obesitas 14 orang. Hasil ekspresi mRNA BNP,NPR-A dan NPR-C lebih rendah pada kelompok obesitas dibanding kelompoknormal. Namun, tidak didapatkan perbedaan bermakna ekspresi mRNA BNP (p0,768), NPR-A (p 0,838) dan NPR-C (p 0,768) antara kelompok obesitas dibanding kelompok normal. Kesimpulan:Penelitian ini tidak menemukan perbedaan ekspresi mRNA BNP, NPR-A dan NPR-C yang bermakna antara kelompok obesitas dengan kelompok normal.

---

ABSTRACTBackground:Obesity is presenting as a significant health problem across the world. Obesity is arisk factor for cardiovascular diseases. The plasma level of B-type natriureticpeptide (BNP) has been identified to be lower in obese people compare to normal.As we know, BNP is one of the cardiac hormones synthesized by atrial myocytethat plays a role in hemodynamic regulations. In addition, BNP exerts its antifibrotic and anti hypertrophic effects in the heart. It has been hypothesized thatone of the possible mechanism responsible for this inverse relationship is theimpaired synthesize of BNP by cardiomyocytes. Therefore, the aim of our study isto evaluate the mRNA expression profile of BNP, Natriuretic peptide receptortype-A (NPR-A) and Natriuretic peptide receptor type-C (NPR-C) incardiomyocytes of obese population. Method:A cross-sectional study was conducted in Rumah Sakit Jantung dan PembuluhDarah Harapan Kita (RSJPDHK). Cardiomyocytes that have been performed theRNA extraction proses were divided into 2 groups, Obese group (BMI ≥27) andNormal group (BMI <27), according to BMI and inclusion and exclusion criteria.Synthesize cDNA, protein extraction and Real-Time PCR were performed inorder to have the mean of ΔCt. Livak method was used to determine the relativeexpression mRNA value. SPSS 20 for Windows was used for the purpose ofstatistical analyses. Results:48 patients were included in this study that consist of 34 patients in normal groupand 14 patients in obese group. The mRNA expression of BNP, NPR-A and NPRCwerelower in obese group compared to normal group. However, there was nosignificant difference between groups.Conclusion:In conclusion, there is no significant difference of mRNA expression of BNP, NPR-A and NPR-C between obese and normal group.;Background:Obesity is presenting as a significant health problem across the world. Obesity is arisk factor for cardiovascular diseases. The plasma level of B-type natriureticpeptide (BNP) has been identified to be lower in obese people compare to normal.As we know, BNP is one of the cardiac hormones synthesized by atrial myocytethat plays a role in hemodynamic regulations. In addition, BNP exerts its antifibrotic and anti hypertrophic effects in the heart. It has been hypothesized thatone of the possible mechanism responsible for this inverse relationship is theimpaired synthesize of BNP by cardiomyocytes. Therefore, the aim of our study isto evaluate the mRNA expression profile of BNP, Natriuretic peptide receptortype-A (NPR-A) and Natriuretic peptide receptor type-C (NPR-C) incardiomyocytes of obese population. Method:A cross-sectional study was conducted in Rumah Sakit Jantung dan PembuluhDarah Harapan Kita (RSJPDHK). Cardiomyocytes that have been performed theRNA extraction proses were divided into 2 groups, Obese group (BMI ≥27) andNormal group (BMI <27), according to BMI and inclusion and exclusion criteria.Synthesize cDNA, protein extraction and Real-Time PCR were performed inorder to have the mean of ΔCt. Livak method was used to determine the relativeexpression mRNA value. SPSS 20 for Windows was used for the purpose ofstatistical analyses. Results:48 patients were included in this study that consist of 34 patients in normal groupand 14 patients in obese group. The mRNA expression of BNP, NPR-A and NPRCwerelower in obese group compared to normal group. However, there was nosignificant difference between groups.Conclusion:In conclusion, there is no significant difference of mRNA expression of BNP, NPR-A and NPR-C between obese and normal group."

"Relaps masih menjadi masalah dalam eradikasi malaria vivaks. Primakuin adalah satu-satunya antihipnozoit yang saat ini tersedia di pasaran. Efikasi primakuin diperoleh oleh farmakokinetik dan farmakodinamik obat. Kemampuan CYP2D6 memetabolisme primakuin menjadi bentuk aktif akan memengaruhi kadar primakuin dan efikasi klinisnya. Pada penelitian ini dilakukan analisis farmakokinetik dan farmakodinamik primakuin dengan pendekatan populasi pada subjek dengan malaria vivaks; serta menganalisis hubungan variasi jumlah salinan gen CYP2D6 dengan kejadian relaps.Subjek studi adalah 174 orang Tentara Nasional Indonesia yang terinfeksi malaria vivaks dan diterapi dengan kombinasi skizontisida dan primakuin selama 14 hari. Kejadian relaps diamati selama satu tahun. Model farmakokinetik-farmakodinamik primakuin yang dikembangkan dengan metode mixed effect non linier menggunakan piranti lunak NONMEM versi 7.4.1. Kuantifikasi jumlah salinan gen CYP2D6 dilakukan pada 49 subjek. Jumlah salinan ditentukan berdasarkan nilai Cq hasil amplifikasi intron 6 dengan qPCR real-time. Jumlah salinan dihitung sesuai dengan rumus 2-ΔΔCq x jumlah salinan DNA Kalibrator, ΔΔCq = ΔCq (kalibrator)  ΔCq (sampel) dan ΔCq = Cq (CYP2D6) - Cq (RNAse P). Hubungan jumlah salinan gen CYP2D6 dan kejadian relaps malaria vivaks dianalisis dengan uji Chi-square.Hasil penelitian menunjukkan bahwa kadar primakuin plasma paling baik dideskripsikan oleh model satu kompartemen dengan penyerapan orde pertama. Berat badan diimplementasikan sebagai fungsi alometrik pada clearance (CL) dan distribusi volume (Vd). Piperakuin maupun pironaridin menurunkan CL dan Vd primakuin sebesar 3354%. Faktor genetik CYPD6 tidak memengaruhi CL primakuin. Risiko kejadian relaps malaria vivaks dideskripsikan dengan model constant hazard pada model time-to-event. Peningkatan satu poin skor aktivitas gen CYP2D6 menurunkan risiko relaps sebesar 88,3%, sehingga dapat disangkal bahwa faktor genetik CYP2D6 menjadi salah satu faktor yang dapat memengaruhi risiko kambuh vivaks malaria. Tidak didapatkan hubungan antara AUC primakuin dan kejadian relaps, sehingga hasil ini tidak dapat digunakan untuk menghitung dosis primakuin yang optimal. Kuantifikasi jumlah salinan gen CYPD6 dilakukan pada 21 subjek relaps dan 28 subjek kontrol. Mayoritas subjek memiliki jumlah salinan ≥ 2 (39 dari 49 orang). Tidak ditemukan hubungan antara jumlah salinan gen CYP2D6 dan kejadian relaps (p = 0,155).Relapse is still a problem in vivax malaria eradication. Primakuine is the only antihipnozoite currently available on the market. The efficacy of primaquine is obtained by the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the drug. The ability of CYP2D6 to metabolize primaquine to its active form will affect primakuine levels and clinical efficacy. In this study, a pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of primaquine was carried out with a population approach in subjects with vivax malaria; and to analyze the relationship between variations in the number of copies of the CYP2D6 gene with the incidence of relapse.Study subjects were 174 Indonesian National Armed Forces infected with vivax malaria and treated with a combination of schizonticides and primaquine for 14 days. Relapse incidence was observed for one year. The primakuine pharmacokinetic-pharmacodynamic model was developed using a non-linear mixed effect method using NONMEM software version 7.4.1. Quantification of the number of copies of the CYP2D6 gene was performed in 49 subjects. The number of copies is determined based on the Cq value of the intron 6 amplification with real-time qPCR. The number of copies is calculated according to the formula 2-ΔΔCq x number of copies of the DNA Calibrator, ΔΔCq = ΔCq (calibrator)  ΔCq (sample) and ΔCq = Cq (CYP2D6) - Cq (RNAse P). The association between copy number of CYP2D6 gene and the incidence of vivax malaria relapse was analyzed using Chi-square test.The results showed that plasma primquine levels were best described by a one-compartment model with first-order absorption. Body weight is implemented as an allometric function on clearance (CL) and volume distribution (Vd). Piperakuine and pyronaridin reduce CL and Vd primakuin by 3354%. CYPD6 genetic factor does not affect CL primaquine. The risk of vivax malaria relapse was described using the constant hazard model in the time-to-event model. One point increase in the CYP2D6 gene activity score reduced the risk of relapse by 88.3%, so it can be denied that CYP2D6 genetic factor is one of the factors that can affect the risk of malaria vivax relapse. There was no relationship between AUC of primaquine and the incidence of relapse, so these results cannot be used to calculate the optimal primquine dose. CYPD6 gene copy count quantification was performed in 21 relapsed subjects and 28 control subjects. The majority of subjects had a number of copies ≥ 2 (39 of 49 people). No association was found between the number of copies of the CYP2D6 gene and the incidence of relapse (p = 0.155)."