Hasil Pencarian  ::  Simpan CSV :: Kembali

"ABSTRACT

Histone Deacetylase (HDAC) enzymes in the human body play an important role in the transcriptional regulation of gene expression. In the last decade, HDAC inhibitors and activators have been explored and have become known as therapeutic agents for many diseases such as osteodystrophy, neurogenerative disorders, cardiomyopathy, cancer, and diabetes. In recent years, the development of HDAC inhibitors or activators to obtain new potent lead compounds has been conducted using in vitro, in vivo, and in silico methods. Some HDAC family inhibitors and activators have been discovered. But some compounds have limitations such as not selectively binding to one of the HDAC variants. Methods: At present, through bioinformation, HDAC family sequences have been revealed, and some in silico methods such as molecular modelling (homology modelling and pharmacophore modelling), virtual screening, and molecular dynamics are widely used to find and develop new potent and selective compounds. Results: The main utilization of molecular modelling in this work is intended to complete the HDAC structure that partially lacks data regarding its amino acid monomer. Virtual screening methods are helpful in finding the best binding affinity of the test compounds. By molecular dynamic simulation, the temperature, time, and pressure can be adjusted to analyze the hydrogen bond. Conclusion: Combining these in silico approaches will be a more effective and efficient solution in finding new lead compounds for HDAC drug discovery research in the future."

"Kanker serviks merupakan penyebab kematian kedua terbanyak pada wanita diseluruh dunia. Kanker serviks umumnya disebabkan oleh human pappilomavirus (HPV) onkogenik. Inhibisi aktivitas enzim histone deacetylase (HDAC) merupakan salah satu strategi potensial untuk terapi kanker. Largazol dilaporkan memiliki aktivitas inhibisi lebih besar dibandingkan romidepsin, senyawa peptida siklik dalam obat komersil, Istodax. Pada penelitian ini dilakukan modifikasi largazol pada bagian penghubung, zinc binding group dan hydrophobic cap bertujuan untuk meningkatkan selektivitas dan kemampuan inhibisi. Penambatan molekul terhadap 3429 ligan modifikasi dan standar dilakukan sebagai penapisan virtual dengan hasil 10 ligan terbaik dengan nilai ΔGbinding terendah untuk semua tipe HDAC kelas I Homo sapiens dibandingkan standar. Simulasi dinamika dilakukan pada ligan terbaik dengan nilai ΔGbinding terendah dan drug scan terhadap prediksi sifat farmakologi dan toksisitas terbaik, yaitu ligan Be2L1. Simulasi dinamika dilakukan dalam kondisi dipengaruhi oleh pelarut. Penambatan molekul dan simulasi dinamika dilakukan dengan menggunakan MOE 2008.10. Studi simulasi dinamika menunjukkan bahwa kompleks enzim-ligan ini stabil pada suhu 310 K dengan urutan kestabilan dari yang terbaik berturut-turut adalah HDAC 1, 2, 8 dan 3.

---

Cervical cancer is the second largest cause of death in women worldwide. Cervical cancer is generally caused by oncogenic human pappilomavirus (HPV). Inhibition of histone deacetylase (HDAC) activity is one of a potential strategy for cervical cancer therapy. Largazole reported to have greater inhibition activity than rhomidepsin, cyclic peptide compounds in commercial drugs named Istodax. In this research, the modifications of largazole on the linker, zinc binding group and hydrophobic cap aim to improve the selectivity and inhibition activity. The docking of 3429 modification ligands and standards performed as virtual screening and the results are 10 best ligands with the lowest ΔGbinding values for all types of HDAC class I Homo sapiens than standards. Molecular dynamics simulation was performed on the ligand with the lowest ΔGbinding value and the best drug scan results of pharmacological properties and toxicity prediction is Be2L1 ligand. Dynamics simulation conducted in hydrated conditions. Molecular docking and dynamics simulation were performed using MOE 2008.10. Dynamics simulation study showed that enzyme-ligand co."

"Kanker serviks adalah penyakit atau ketidaknormalan epigenetik yang disebabkan oleh Human papillomavirus (HPV). Ketidaknormalan epigenetik yang dimaksudkan dan berkaitan dengan penyakit ini adalah ketidaknormalan histon deasetilase (HDAC). Kemoterapi merupakan tindakan pengobatan yang bertujuan untuk memperpanjang umur dan memperbaiki kualitas hidup. Inhibitor HDAC merupakan agen terapi yang paling menjanjikan. Oleh karena itu, pengembangan HDAC menjadi area penelitian yang menarik. Pada penelitian ini, SAHA dimodifikasi dengan menggunakan senyawa berbasis organotitanium. Pada penelitian ini, sebanyak ± 1900 senyawa (ligan) telah dirancang dan ditapis melalui simulasi molecular docking. Ligan yang memiliki nilai ΔGbinding terendah dari molecular docking, dianalisis karakter farmakologinya dengan menggunakan beberapa perangkat lunak (software). Beberapa proses tapisan tersebut menghasilkan satu ligan terbaik, yaitu Ti2vm5-4s1r5. Ligan terbaik tersebut kemudian dianalisis melalui simulasi dinamika molekul untuk melihat kestabilannya membentuk kompleks dengan enzim. Kurva RMSD dari simulasi dinamika molekul, menunjukkan bahwa Ti2vm5-4s1r5 stabil dalam kompleks enzim. Berdasarkan hasil tersebut, maka Ti2vm5-4s1r5 dapat menjadi inhibitor HDAC kelas II Homo sapiens yang potensial.

---

Cervical cancer is an epigenetic disease or abnormality caused by Human papillomavirus (HPV). Abnormal expression of histone deacetylases (HDACs) has been linked with it. To date, chemotherapy is a palliative treatment aimed at prolonging survival and improving quality of life. HDAC inhibitor is the most promising chemotherapy agent. Therefore, the development of HDAC inhibitors has become an interesting research area. In this research, SAHA was modified by utilizing organotitanium-based compounds. Approximately 1900 compounds has been designed and all of them were screened according to ΔGbinding result from molecular docking simulation. The pharmacological characters of potential ligands with the lowest ΔGbinding were then analyzed using several softwares. This multistep screening process generated one best ligand, Ti2vm5-4s1r5, which was further studied by means of molecular dynamics simulation. The analyses of molecular dynamics simulation revealed that Ti2vm5-4s1r5 stable in complex with each enzyme. So, Ti2vm5-4s1r5 can be potent inhibitor of histone deacetylase class II Homo sapiens."

"Kanker serviks menduduki peringkat kedua yang paling umum terjadi pada wanita, sekaligus menduduki peringkat ketujuh dari seluruh kanker di dunia dengan jumlah kasus sebanyak 529.000 pada tahun 2008 dan lebih dari 85% kasus terjadi di negara berkembang. Salah satu cara untuk mengatasi kanker ini adalah melalui jalur inhibisi enzim HDAC yang memiliki peran strategis dalam regulasi ekspresi gen. Senyawa Suberoyl Anilide Hydroxamic Acid (SAHA) atau Vorinostat merupakan salah satu obat yang telah tersedia secara komersial untuk mengatasi kanker tersebut, namun masih memiliki beberapa efek samping. Pada penelitian ini, dilakukan modifikasi SAHA pada bagian Zinc Binding Group (ZBG) dengan organoselenium untuk mendapatkan ligan yang memiliki efek samping yang lebih rendah. Dari hasil simulasi molecular docking, analisis visualisasi interaksi, dan analisis QSAR, didapatkan ligan lima terbaik, yaitu CC27, HA27, HB28, IB25, KA7. Kelima ligan terbaik ini memiliki afinitas pengikatan yang lebih baik dibanding standar dan juga memiliki interaksi dengan kofaktor Zn2+ pada enzim HDAC yang akan diinhibisi. Dari hasil analisis QSAR, kelima ligan terbaik memenuhi Lipinski's rule of five, tidak memiliki karakter toksik maupun mutagenik, dan memiliki nilai drug score yang baik. Ligan terbaik ini dapat disintesis untuk pengujian klinis lebih lanjut secara in vitro maupun in vivo. Penelitian ini diharapkan dapat menghasilkan inhibitor HDAC yang lebih potensial sebagai obat terbaru untuk terapi kanker serviks.

---

Cervical cancer ranks second as the most common cancer in women, and ranks seventh of all cancers worldwide, with 529.000 cases in 2008 and more than 85% cases occur in developing countries. One way to treat this cancer is through the inhibition of HDAC enzymes which play a strategic role in the regulation of gene expression. Suberoyl Anilide Hydroxamic Acid (SAHA) or Vorinostat is a drug which commercially available to treat the cancer, but still has some side effects.

In this research, SAHA is modified in Zinc Binding Group (ZBG) by organoselenium compound to get ligands which less side effect. From molecular docking simulation, interaction analysis, and QSAR analysis, there are five best ligands, namely CC27, HA27, HB28, IB25, and KA7. These five ligands have better binding affinity than the standards, and also have interaction with Zn2+ cofactor of inhibited HDAC enzymes.

From QSAR analysis, the five ligands meet Lipinski's rule of five, have negative result for toxicity and mutagenicity test, and also have good drug score. The best ligands can be synthesized for further in vitro and in vivo clinical trials. This research is expected to produce more potent HDAC inhibitor as novel drug for cervical cancer treatment."

"Kanker leher rahim atau kanker serviks telah menjadi salah satu penyebab kematian dengan angka yang cukup tinggi tiap tahunnya di Indonesia. Oleh karena itu, penemuan akan obat anti kanker serviks yang lebih baik sangat dibutuhkan saat ini, dimana senyawa bahan alam yang berasal dari biota Indonesia diharapkan dapat menjadi salah satunya. Hal ini bertujuan untuk meningkatkan pemanfaatan sumber daya alam yang terdapat di Indonesia. Salah satu cara pengobatan kanker serviks adalah dengan menganalisis cara kerja Human Papilloma Virus (HPV), virus penyebab kanker serviks, terhadap manusia. Ternyata protein yang berasal dari HPV dapat menginduksi proses deasetilasi oleh Histone Deacetylase (HDAC) kelas II Homo sapiens, dimana deasetilasi dapat mengganggu transkripsi gen, sehingga dibutuhkan inhibitor HDAC untuk menghambat proses ini. Interaksi antara HDAC dengan inhibitor HDAC dianalisis dengan metode komputasi, lalu dilakukan penapisan berdasarkan beberapa parameter, sehingga didapatkan senyawa bahan alam dari Manado sebagai kandidat obat terbaik untuk terapi kanker leher rahim.

---

Cervical cancer has high rate of mortality in Indonesia every year. Because of that, it is important to find a better drug of anticancer for cervical cancer this time, and natural product from Indonesian biota be expected become one of a kind. It has purpose to increase the utilization of Indonesian natural resources. Cervical cancer curing can be done by analyzing the mechanism of Human Papilloma Virus (HPV), cervical cancer virus, towards human body. Evidently, HPV can induce deacetylation process by Histone Deacetylase (HDAC), deacetylation can disrupt gene transcription, and so inhibit this process by HDAC inhibitor becomes a solution. Interaction between HDAC and HDAC inhibitor can be analyzed by computation method, afterward it was screened by the parameters, with the result that Manado's natural product becomes the best drug lead for cervical cancer therapy."

"Histon deasetilase (HDAC) memiliki fungsi kritis dalam meregulasi ekspresi gen. Penelitian terkini mengungkapkan bahwa HDAC juga memiliki peranan penting dalam karsinogenesis. Oleh karenanya, penghambatan HDAC telah berkembang menjadi area riset antikanker yang menarik yang menargetkan proses-proses biologis seperti siklus sel, apoptosis, dan diferensiasi sel. Dalam penelitian ini suatu inhibitor HDAC yang telah tersedia secara komersial, Suberoyl Anilide Hydroxamic Acid (SAHA), dimodifikasi untuk meningkatkan efikasi dan mengurangi efek samping senyawa tersebut. Bagian hydrophobic cap dan zincbinding group dari senyawa ini disubstitusi dengan senyawa berbasis boron, sedangkan daerah linker disubstitusi dengan p-aminobenzoic acid. Simulasi molecular docking terhadap SAHA dan senyawa turunannya dilakukan untuk mendapatkan ligan potensial yang memiliki nilai ΔGbinding terendah. Analisis docking menghasilkan 8 ligan dengan ΔGbinding yang jauh lebih negatif dibandingkan standar, SAHA dan TSA, yaitu Nova2(9058064-6), Nova2(95752-88-8), Nova2(88765-82-6), Nova2(unique10), Nova2(16876-27-0), Nova2(513246-99-6), Nova2(unique80), dan Nova2(279262-23-6). Kedelapan ligan tersebut dianalisis berdasarkan sifat QSAR (quantitative structure-activity relationship), farmakologis, dan ADME-Tox (absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity) yang dimiliki untuk mendapatkan inhibitor potensial HDAC kelas II Homo sapiens. Proses penapisan bertahap ini menghasilkan 1 ligan terbaik, yaitu Nova2(513246-99-6), yang kemudian dipelajari lebih lanjut melalui simulasi molecular dynamics.

---

Histone deacetylase (HDAC) plays critical functions in the regulation of gene expression. Recent studies revelead that HDAC also has important role in carcinogenesis. The inhibition of HDAC has emerged as a new interesting area of anticancer research that targets the biological processes including cell cycle, apoptosis and differentiation.

In this research, a commercially available inhibitor of HDAC known as Suberoyl Anilide Hydroxamic Acid (SAHA) were modified in order to improve its efficacy and reduce its side effects. The hydrophobic cap and zinc-binding group of this compound were substituted by boron-based compounds, while its linker region was modified by p-aminobenzoic acid. Molecular docking simulation was conducted on SAHA and its derivatives to obtain potential ligands with the lowest ΔGbinding.

Docking analysis revealed 8 potential ligands with far more negative ΔGbinding than standards, SAHA and TSA, they are Nova2(9058064-6), Nova2(95752-88-8), Nova2(88765-82-6), Nova2(unique10), Nova2(16876-27-0), Nova2(513246-99-6), Nova2(unique80), and Nova2(279262-23-6). All of these ligands were analyzed according to their QSAR (quantitative structure-activity relationship), pharmacological analysis and ADME-Tox (absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity) to obtain potential inhibitor of HDAC class II Homo sapiens. This multistep screening process generated one best ligand, Nova2(513246-99-6), whis was further studied by means of molecular dynamics simulation."

"Histon Deasetilase 2 (HDAC2) merupakan salah satu enzim dari suatu superfamily 18 enzim zinc-dependent yang kini tengah banyak diteliti sebagai target terapeutik. HDAC2 merupakan bagian dari HDAC kelas 1 yang diketahui memiliki aktivitas kuat sebagai katalis, dan umumnya merupakan target bagi inhibitor HDAC (HDACi). HDAC2 berperan pada gejala komplikasi akhir diabetes seperti nefropati diabetes. Sehingga penelitian lebih lanjut terkait inhibitor enzim-enzim HDAC khususnya HDAC2 perlu dikembangkan.Dalam penelitian ini, diteliti senyawa-senyawa dari basis data herbal Indonesia terhadap aktivitasnya sebagai inhibitor HDAC2, dengan melakukan penapisan virtual, untuk mendapatkan senyawa-senyawa pilihan, kemudian dilakukan simulasi dinamika molekuler untuk mengetahui interaksi senyawa sebagai inhibitor enzim. Didapatkan sepuluh besar peringkat senyawa penapisan virtual, kemudian diambil lima diantaranya dengan kriteria terbaik untuk dilakukan simulasi dinamika molekuler yaitu senyawa Boesenbergin B, Pongachalcone I, 6,8-Diprenylgenistein, Marmin, Mangostin, dengan kristal ligan N-(2-aminophenyl)benzamide sebagai kontrol positif, dengan nilai ΔG secara berturut-turut -8.28; -9.15; -7.05; -9.07; -7.15 dan ΔG kontrol positif -10.27. Dari simulasi dinamika molekuler diketahui aktivitas inhibitor HDAC2 berinteraksi pada residu asam amino penting yaitu His145C, Tyr308C, Zn379C, Leu276C, Phe155C, Phe210C, Leu144C, Met35C.

---

Histone Deacetylase 2 (HDAC2) is one of a superfamily of 18 zinc-dependent enzymes, which now being widely investigated as therapeutic targets. HDAC2 is part of class I HDAC enzymes which knownly active as a strong catalys, and generally is the target for HDAC inhibitors (HDACi). HDAC2 play a role in the symptoms of late complications of diabetes such as diabetic nephropathy. So further research related to HDAC inhibitors, particularly HDAC2 need to be developed.In this study, research will be performed using virtual screening method to obtain several herbal compounds against their activities as HDAC2 inhibitors from the Indonesian herbal database, molecular dynamics simulations are then conducted to understand the interaction of compounds as inhibitors of the enzyme. The results of virtual screening process managed to obtained ten compounds with the highest Pharmacophore fit score rating, and would selected five compounds with the best criteria for molecular dynamics simulations, which are Boesenbergin B, Pongachalcone I, 6,8-Diprenylgenistein, Marmin, Mangostin, and active crytal ligand N-(2-aminophenyl)benzamide as a positive control, with respectively ΔG values obtained -8.28; -9.15; -7.05; -9.07; -7.15 and -10.27 as the ΔG value of active crystal ligand. From moleculer dynamics simulation of the activity of HDAC2 inhibitors are known to interact in two important amino acid residue that is His145C, Tyr308C, Zn379C, Leu276C, Phe155C, Phe210C, Leu144C, Met35C."

"Kanker serviks berada di peringkat ketiga sebagai kanker yang paling banyak menyebabkan kematian wanita di seluruh dunia dan menempati peringkat pertama di negara berkembang. Kanker ini disebabkan oleh infeksi human papilloma virus (HPV) yang memiliki onkoprotein E6 dan E7 yang mempengaruhi regulasi epigenetik termasuk overekspresi gen histone deacetylase (HDAC) yang menyebabkan karsinogenesis serviks. Sehingga HDAC menjadi target inhibisi yang potensial untuk terapi kanker serviks. Pada penelitian ini, suatu seri terbaru senyawa turunan 4-[(2-okso-1,3-thiazolidin-3-yl)karbonil]anilin dirancang sebagai inhibitor HDAC (HDACI) terbaru berdasarkan pendekatan de novo. Aktivitas inhibisi dari ligan rancangan ini terhadap HDAC kelas II Homo sapiens ditentukan melalui simulasi molecular docking. Analisis docking menghasilkan delapan ligan terbaik (F, Ib14, O38, Kb17, Gd40, Aa50, Gc42, dan Bb38) yang memiliki afinitas pengikatan lebih baik dibandingkan standar. Kemudian analisis interaksi mengindikasikan bahwa seluruh ligan terbaik membentuk koordinasi dengan kofaktor zinc pada charge-relay system HDAC, juga ikatan hidrogen dan interaksi hidrofobik yang penting pada aktivitas inhibisi dari inhibitor HDAC. Analisis QSAR (quantitative structure-activity relationship) dari senyawa ini, termasuk karakter farmakologi, bioaktivitas, mutagenisitas-karsinogenisitas, dan karakter ADMET (absorpsi, distribusi, metabolisme, ekskresi, dan toksisitas) dilakukan secara in silico. Melalui analisis ini, kedelapan ligan terbaik memenuhi Lipinski’s rule of five, memiliki drug score yang lebih baik dibanding standar, dan juga menunjukkan bioaktivitas, bioavailabilitas oral, dan karakter ADMET yang baik. Seluruh ligan terbaik juga mudah disintesis serta terbukti sebagai senyawa baru yang belum pernah disintesis sebelumnya. Kestabilan kompleks HDAC-ligan pada pengaruh pelarut dikalkulasi melalui simulasi molecular dynamics (MD). Berdasarkan simulasi ini, ligan terbaik yang membentuk kompleks dengan HDAC memiliki stabilitas yang baik berdasarkan RMSD (root mean square deviation) dan analisis interaksi. Ligan terbaik ini dapat disintesis untuk pengujian klinis lebih lanjut. Penelitian ini diharapkan dapat menghasilkan inhibitor HDAC yang lebih potensial sebagai obat terbaru untuk terapi kanker serviks.

---

Cervical cancer ranks third as the most common deadly cancer in women worldwide and ranks first in developing countries. It is caused by human papillomavirus (HPV) infection which has E6 and E7 oncoproteins that induce epigenetic regulation including overexpression of histone deacetylases (HDACs) gene leading to cervical carcinogenesis. Thus HDACs becomes potential inhibition target for cervical cancer treatment.

In this study, a novel series of 4-[(2-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl)carbonyl]aniline derivatives were designed as novel HDAC inhibitors (HDACIs) based on de novo approach. The inhibitory activity of these new designed ligands against Homo sapiens class II HDAC was determined by molecular docking simulation. Docking analysis has yielded eight best ligands (F, Ib14, O38, Kb17, Gd40, Aa50, Gc42, and Bb38) which have better binding affinity than the standards. Therefore, interaction analysis indicated that all best ligands were formed coordination with zinc cofactor in HDAC charge-relay system, also hydrogen bond and hydrophobic interaction which are essential for the HDAC inhibitory activities of these inhibitors.

QSAR (quantitative structure-activity relationship) analysis of these compounds including pharmacology properties, bioactivity, mutagenicity-carcinogenicity, and ADMET (absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity) properties were done in silico. Through this analysis, all eight best ligands meet Lipinski’s rule of five, have a better drug score than standards, and shows good bioactivity, oral bioavailability and ADMET properties. All best ligands also have a good synthetic accessibility and were proved to be new compounds that never been synthesized before. Stability of HDAC-ligand complexes in the presence of solvent were also calculated through molecular dynamics (MD) simulation.

Based on this simulation, all best ligands complex with corresponding HDAC have a good stability based on RMSD (root mean square deviation) and interaction analysis. The best ligands can be synthesized for further clinical testing. This study is expected to produce more potent HDAC inhibitors as novel drugs for cervical cancer treatment."