Hasil Pencarian  ::  Simpan CSV :: Kembali

"Perkembangan studi genomik dan proteomik disertai dengan ilmu komputasi dapat memfasilitasi penemuan berbagai target protein dan inhibitor yang potensial untuk dikembangkan sebagai obat. Beberapa penelitian menggunakan metode molecular docking telah dilakukan untuk merancang dan menemukan ligan peptida siklis disulfida yang dapat berperan sebagai inhibitor potensial untuk NS3-NS2B protease virus dengue dengan serotype DENV-2 yang dapat menghambat proses replikasi virus. Pada penelitian ini mempelajari dan mengevaluasi interaksi ligan terhadap enzim dalam keadaan terhidrasi menggunakan metode simulasi dinamika molekul pada dua temperatur berbeda. Simulasi dilakukan terhadap dua inhibitor peptida siklis disulfida yaitu KRK dan RKR serta peptida linier Bz-Nle-K-R-R-H sebagai ligan standar. Diperoleh bahwa pergerakan dinamis yang dimiliki ketiga kompleks ligan-enzim dalam keadaan terhidrasi mempengaruhi interaksi ligan terhadap residu asam amino enzim. Ligan RKR merupakan ligan yang memiliki afinitas paling baik terhadap enzim dibandingkan ligan KRK dan standar. Ditunjukkan dengan interaksi ligan terhadap sisi aktif enzim yang tetap terbentuk selama simulasi dilakukan. Pada akhir simulasi temperatur 300 K, ligan RKR memiliki kontak residu dengan His51 dan berikatan hidrogen dengan Asp75. Kemudian pada akhir simulasi temperatur 312 K, ligan RKR dapat berikatan hidrogen dengan Asp75. Konformasi yang terlihat berbeda pada enzim memperlihatkan perilaku dinamis enzim dalam pelarut dan adanya pengaruh kehadiran inhibitor.

---

Development of genomic and proteomic studies coupled with computational sciences could facilitate the discovery of various target proteins and potential inhibitor to be developed as drugs. Several researchs by molecular docking method have been conducted to design and discover disulfide cyclic peptide ligand which become potential inhibitors for NS2B-NS3 protease of dengue virus with serotype DENV-2 in order to inhibit replication of dengue virus. This research study and evaluate the interaction of ligands and the enzyme in the hydrate state using molecular dynamics simulations at two different temperatures. Simulations performed on two disulfide cyclic peptide inhibitors namely KRK and RKR along with one linear peptide Bz-Nle-K-R-R-H as a standard ligand. The result provided that dynamic movement of three proposed ligand in the hydrate state affecting ligand interaction of the enzyme amino acid residues. RKR ligand has the best affinity to the enzyme than the KRK and the standard ligand. It is shown by the ligand interaction on the enzyme active site which remains to be formed during the simulation performed. At the end of simulation temperature of 300 K, RKR ligand has residue contact with His51 and formed hydrogen bond with Asp75. Then at the end of simulation temperature of 312 K, RKR ligands also could form a hydrogen bond with Asp75. Different conformations of enzymes which occur during simulation showed the dynamic behaviour of the enzyme in the presence of solvent and inhibitor."

"Penyakit yang disebabkan oleh infeksi virus dengue telah menjadi salah satu masalah kesehatan yang utama di dunia, terutama Asia, Afrika, dan Amerika. Infeksi ini telah menjadi endemik di lebih dari 100 negara. World Health Organization memperkirakan terjadi 100 juta kasus tiap tahun dan sebanyak 2,5 miliar orang atau 40% dari populasi dunia berisiko terjangkit infeksi virus ini. Oleh karena itu, dibutuhkan suatu pengobatan yang bersifat antiviral yang dapat menghambat aktivitas enzim yang berperan dalam replikasi di dalam tubuh. Akhir-akhir ini peptida telah dikembangkan dalam drug design. Dalam penelitian ini digunakan peptida yang sudah dipasarkan secara komersial. Tujuan penelitian ini adalah untuk penapisan peptida siklis komersial yang dapat digunakan sebagai inhibitor protein NS2B-NS3 DENV melalui metode penambatan molekul dan simulasi dinamika molekul. Inhibisi terhadap enzim NS3 protease dapat menyebabkan terhambatnya aktivitas enzimatiknya sehingga poliprotein yang terbentuk dari translasi RNA menjadi tidak dapat dipotong-potong dan poliprotein tetap berada dalam bentuk satu untai panjang yang utuh. Akibatnya protein protein lain yang vital bagi keberlangsungan replikasi virus dengue tidak dapat terbentuk. Penelitian ini menghasilkan ligan Atrial Natriuretic Factor (3-28) (human) sebagai kandidat obat terbaik. Simulasi dinamika molekul menunjukkan bahwa senyawa ini tetap stabil pada kenaikan suhu tubuh menjadi 312 K.

---

A disease caused by dengue virus infection has become one of the major health problems in the world, especially Asia, Africa, and America. This infection has become endemic in more than 100 countries. The World Health Organization estimates that 100 million cases occur each year and as many as 2.5 billion people or 40% of the world population at risk of contracting this virus infection. Therefore, we need an antiviral that can inhibit the activity of enzymes involved in the replication in the body. Lately peptide drug design has been developed. This study uses peptides that has been marketed commercially.

The purpose of this study was to screen the commercial cyclic peptides that can be used as an inhibitor of NS3 protein NS2B DENV-through molecular docking and molecular dynamics simulations. Inhibition of NS3 protease enzyme can lead to inhibition of enzymatic activity so polyprotein formed from the translation of RNA can not be cut into pieces and polyprotein remain in the form of a long strand. Proteins that consequently vital for the sustainability of dengue virus replication can not be formed.

This research resulted Atrial natriuretic factor (3-28) (human) as the best drug candidate. Molecular dynamics simulations indicate that this compound remains stable at body temperature of 312 K."

"Pada penelitian terdahulu telah diusulkan dua buah ligan polipeptida siklik disulfida-CDEEC dan CDGSC-sebagai inhibitor potensial untuk enzim RNA-dependent RNA-polymerase virus dengue melalui molecular docking. Simulasi molecular docking dilakukan dengan keadaan tanpa pelarut dimana enzim dibuat rigid dan ligan dibiarkan bebas berotasi untuk mencari konformasi terbaik. Pada kenyataan dalam sistem seluler terdapat pelarut yang membuat enzim memiliki pergerakan dinamis. Oleh karena itu dalam penelitian ini dilakukan simulasi dinamika molekul untuk memperkirakan sistem kompleks enzim-ligan yang lebih nyata. Simulasi dinamika molekul dijalankan pada selama 5ns pada suhu 300 dan 312 K. Pada akhir simulasi 300 K CDEEC membentuk ikatan dengan dua residu penting pada RdRp yaitu Arg-729 dan Arg-737 sedangkan CDGSC tidak berikatan dengan residu penting manapun. CDEEC juga memberikan hasil yang lebih baik dibanding CDGSC pada simulasi 312 K. CDEEC membentuk ikatan dengan dua residu penting yaitu Arg-737 dan Ser-710 sementara CDGSC tidak berikatan dengan satupun residu penting. Berdasarkan hasil tersebut CDEEC merupakan inhibitor yang lebih baik dan layak untuk dikembangkan sebagai obat anti dengue.

---

Previous researches have proposed two ligands of disulfide cyclic polypeptide which are CDEEC and CDGSC as potential inhibitor of RNA-dependent RNA-polymerase dengue virus by molecular docking. Molecular docking simulation is done without a solvent in which enzyme is made rigid and ligand was left free to rotate to find teh best conformation. In fact in a cellular system there is a solvent that makes the enzyme has a dynamic movement. Therefore in this paper molecular dynamics simulation is done to estimate more reliable condition of enzyme-ligand complex. In this work molecular dynamics simulation is done during 5 ns with two different temperature, 300 and 312 K. At the end of MD simulation at 300 K, CDEEC binds to two RdRp important residues, Arg-729 and Arg-737 while CDGSC doesn’t bind to any important residues. Simulation at 312 K also revealed nearly the same result, CDEEC binds to two RdRP important residues, Arg-737 and Ser-710, whereas CDGSC doesn’t bind to any important residues. Based on the result of these two simulation, CDEEC is proposed as a better inhibitor of RdRp dengue virus and feasible to be developed as anti-dengue drug."

"Resistensi oseltamivir sebagai inhibitor neuraminidase virus influenza A subtype H1N1 telah dilaporkan oleh Cheng, et al pada tahun 2009. Sebagai salah satu upaya mengatasi pemasalahan ini, beberapa penelitian yang menggunakan metode simulasi molecular docking telah dilakukan untuk merancang dan menemukan ligan peptide siklis yang dapat berperan sebagai inhibitor potensial neuraminidase H1N1 sehingga dapat menghambat replikasi virus tersebut.Pada penelitian ini dipelajari dan dievaluasi interaksi ligan terhadap enzim dalam keadaan terhidrasi dengan menggunakan metode simulasi dinamika molekul pada temperatur yang berbeda. Simulasi dilakukan terhadap tiga inhibitor peptida siklis disulfida yaitu DNY, LRL, NNY dan oseltamivir, zanamivir sebagai ligan standar. Hasil penelitian menunjukkan pergerakan dinamis yang dimiliki oleh kelima kompleks enzim-ligan dalam keadaan terhidrasi mempengaruhi interaksi ligan terhadap residu asam amino enzim.Pada akhir simulasi temperatur 300 K, ligan DNY memiliki interaksi dengan sisi katalitik enzim Asp 151, Arg 293, ligan LRL dengan Arg 118, Arg 293, ligan NNY dengan Asp 151, Glu 425 dan Arg 293. Pada temperatur 312 K, ligan DNY tidak memiliki interaksi dengan sisi katalitik enzim. Ligan LRL memiliki interaksi dengan sisi katalitik enzim Asp 151, Glu 425, Tyr 402, ligan NNY dengan Asp 151, Glu 278 dan Arg 293. Konformasi yang terlihat berbeda pada enzim memperlihatkan perilaku dinamis enzim dalam pelarut dan adanya pengaruh kehadiran inhibitor. Konformasi yang berubah akibat perilaku dinamis kompleks enzim-ligan juga dapat terlihat dalam plot kurva RMSD.

---

Resistence of oseltamivir as an inhibitor of neuraminidase influenza A virus subtype H1N1 has been reported by Cheng, et al in 2009. To solve this problem, several researchs by molecular docking method have been conducted to design and discover disulfide cyclic peptide ligand which become potential inhibitors for neuraminidase H1N1 to inhibit the replication of this virus.

This research was studied and evaluated the interaction of ligands toward enzyme in the hydrated state using molecular dynamics simulation at two different temperatures. Simulations performed on three disulfide cyclic peptide inhibitors namely DNY, LRL, NNT along with oseltamivir, zanamivir as a standard ligand. The result provided that dynamic movement of five proposed ligand in the hydrate state affecting ligand interaction of the enzyme amino acid residues.

In the end of simulation, two of three disulfide cyclic peptide inhibitors have good interaction with catalytic site of the enzyme. At the end of simulation temperature of 300 K, DNY formed hydrogen bond with catalytic site Asp 151, Arg 293, LRL with Arg 118, Arg 293, NNY with Asp 151, Glu 425 and Arg 293. Then at the end of simulation temperature of 312 K, DNY could not form hydrogen bond with catalytic site of enzyme. LRL formed hydrogen bond with Asp 151, Glu 425, Tyr 402, NNY with Asp 151, Glu 278, and Arg 293. Different conformations of enzymes which occur during simulation showed the dynamic behaviour of the enzyme in the presence of solvent and inhibitor. The changing of enzymes conformation as the result of dynamic behaviour of the enzyme in the presence of solvent and inhibitor also could be seen in RMSD curve."

"Penyakit demam berdarah dengue merupakan penyakit yang telah menjadi endemik di lebih dari 100 negara, dengan lebih dari 2,5 miliar orang dalam kondisi beresiko untuk terjangkit penyakit ini secara epidemik. Hingga saat ini belum tersedia vaksin atau pengobatan yang efektif. Pada penelitian ini dilakukan studi in silico untuk merancang ligan peptida siklis disulfida yang dapat berperan sebagai inhibitor potensial untuk enzim NS3-NS2B protease virus dengue sehingga diharapkan dapat menghambat replikasi virus tersebut dalam tubuh. Struktur tiga dimensi enzim diperoleh dari Protein Data Bank dengan kode PDB 2FOM. Analisis terhadap binding site dan sekuens asam amino substrat pada sisi pemotongan enzim menghasilkan 49 buah rancangan ligan siklopentapeptida yang disiklisasi melalui ikatan disulfida sistein lalu dimodelkan ke dalam bentuk tiga dimensi. Optimasi geometri dan minimasi energi dilakukan untuk menghilangkan bad contact. Analisis kekuatan afinitas ligan terhadap enzim melalui hasil molecular docking didapatkan 2 ligan peptida siklis yang memiliki ΔGbinding rendah dan lebih baik daripada ligan standar Bz-Nle-K-R-R-H dan ligan pembanding KRK dengan hasil terbaik adalah ligan RKR dengan ΔGbinding -22, 6955 kkal/mol. Analisis drug scan memberikan hasil yang terbaik untuk ligan RKR, dimana berdasarkan aturan Lipinsky, ligan RKR masuk kriteria sebagai obat yakni memiliki nilai LogP -8,05 < 5, donor H 4 < 5 dan acceptor H 2 < 10. Molecular dynamic dilakukan untuk melihat perubahan dari pergerakan konformasi kompleks enzim-ligan. Didapatkan per satuan waktu (0, 25, 50, 75, 100 piko detik) yang menunjukkan adanya perubahan pergerakan, namun tidak memperlihatkan perpindahan ligan dari sisi aktif enzim."

"Virus influenza A/(H1N1) dapat menyebabkan infeksi akut pada sistem pernapasan manusia. Peran penting neuraminidase dalam replikasi virus dan tingginya conserved pada sisi aktif, membuat neuraminidase menjadi target utama dalam perancangan obat antiviral virus influenza. Namun perkembangan mutasi virus yang sangat cepat menyebabkan beberapa obat antiviral mulai mengalami resistensi terhadap virus tersebut. Pemilihan peptida sebagai kandidat obat karena peptide memiliki aktifitas dan selektifitas yang baik. Pembentukan siklisasi disulfida pada perancangan ligan peptida bertujuan untuk meningkatkan kestabilan dari peptida tersebut. Dari perancangan ligan didapatkan 5096 heksapeptida siklis sebagai kandidat obat. Simulasi molecular docking dilakukan untuk menapis ligan yang memiliki nilai ΔG dan interaksi antara ligan dan enzim dan molecular dynamics dilakukan untuk melihat interaksi intra dan intermolekuler, mencakup perubahan bentuk ikatan antara atom akibat adanya tekukan, uluran atau rotasi. Kedua simulasi dilakukan dengan menggunakan software MOE2008.10. Berdasarkan pada hasil simulasi molecular docking dan drug scan menunjukan terdapat dua ligan yang memiliki interaksi terhadap residu target dan sifat yang baik. Ligan tersebut adalah CRMYPC dan CRNFPC. Kedua ligan ini memiliki nilai ΔGbinding -31,7402 kkal/mol dan -31,0144 kkal/mol. Dan kedua ligan ini tidak bersifat mutagenik dan karsinogenik, dan bioavabilitas oral yang baik. Ligan CRMYPC memiliki interaksi yaitu ikatan hidrogen dengan residu sisi aktif neuraminidase pada simulasi molecular dynamics. Hasil diatas menunjukan bahwa ligan CRMYPC dapat digunakan sebagai kandidat penghambat neuraminidase untuk melawan virus influenza A subtibe H1N1.

---

Influenza A virus/ (H1N1) can cause severe infection in human respiratory system. Neuraminidase has important role in viral replication, which makes neuraminidase be a major target in drug design. However, the influenza A virus is evolving fast, some drug resistance strains are emerging. Thus, it is critical to seek potential alternative treatments. Peptides are preferable for designing inhibitor because of its high activity and specificity.

Cyclization of peptide ligands by S-S disulfide bridge in order to increase its stability. We have designed 5096 hexapeptide cyclic as drug candidates. We used MOE 2008.10 software for the molecular docking and dynamics simulation.

Based on the results of molecular docking simulations and drug scan showed there are two ligands that have good residual interaction of the target and properties. They are CRMYPC and CRNFPC, that have ΔGbinding -31,7402 kcal/mol and -31,0144 kcal/mol. Both of these ligands are not mutagenic and carcinogenic, and good oral bioavailability. The molecular dynamics simulation was performed ligand CRMYPC have hydrogen bonding interactions with residues active side of neuraminidase. Based on docking and dynamics simulation result, ligand CRMYPC could be proposed as a potential inhibitor of neuraminidase."

"Demam berdarah, penyakit yang disebabkan oleh infeksi virus dengue, telah menjadi masalah kesehatan yang utama di negara tropis dan subtropis Hingga saat ini belum tersedia vaksin atau pengobatan yang efektif. Pada penelitian ini dilakukan studi in silico untuk merancang ligan peptida siklis yang dapat berperan sebagai innibitor potensial untuk enzim NS3-NS2B protease virus dengue sehingga diharapkan dapat menghambat replikasi virus tersebut dalam tubuh. Struktur tiga dimensi enzim diperoleh dari Protein Data Bank. Analisis terhadap binding site dan sekuens asam amino substrat pada sisi pemotongan enzim menghasilkan tujun buah rancangan ligan siklopentapeptida yang disiklisasi melalui ikatan disulficia sistein Ialu dimodelkan ke dalam bentuk tiga dimensi. Optimasi geometri dan minimasi energi dilakukan untuk menghilangkan bad contact. Analisis kekuatan afinitas ligan terhadap enzim melalui moleoular docking menunjukkan banwa ketujun ligan tersebut memiliki afinitas dan potensi innibisi yang Iebih baik dari ligan standar Bz-Nle-K-R-R-H. Hasil terbaik ditunjukkan oleh ligan KRK dengan energi ikatan -8,39 kkal/mol dan Ki 0,707 uM. Analisis interaksi kompleks enzim-ligan menunjukkan banwa terdapat 16 Contact residu dan sembilan residu asam amino enzim yang membentuk ikatan nidrogen dengan ligan serta terjadi kesesuaian konformasi ligan terhadap binding site enzim."

"Perkembangan mutasi virus yang sangat cepat menyebabkan beberapa obat antiviral sudah mulai mengalami proses resistensi terhadap virus tersebut. Oleh karena itu diperlukan untuk mencari pengobatan baru di dalam mengatasi infeksi virus tersebut. RNA-dependent RNA polymerase (RdRp), yang terdiri atas polymerase A, B1, dan B2, mempunyai peranan terhadap proses replikasi dan transkripsi pada virus. Interaksi yang terjadi antara polymerase A dan B1 merupakan daerah target obat potensial baru yang sedang mulai dikembangkan. Pemilihan peptida sebagai kandidat obat karena disebabkan oleh aktifitas dan selektifitas peptida yang cukup baik. Penentuan sequence asam amino peptida berdasarkan pada sifat permukaan dari interaksi antara polymerase A dan B1. Residu asam amino pada ligan peptida dirancang berdasarkan pada hasil analisis secara in vivo terhadap residu asam amino polymerase PB1 yang memiliki peranan terhadap interaksi ikatan pada PA. Residu asam amino tersebut merupakan penyusun dari 48 asam amino polymerase B1 pada posisi N-terminal. Sebanyak 12 asam amino awal pada polymerase B1 memberikan kontribusi terhadap interaksi pengikatan terhadap polymerase A. Residu asam amino tersebut digunakan sebagai penyusun ligan peptida. Pembentukkan siklisasi disulfida pada peptida bertujuan untuk meningkatakan kestabilan dari peptida tersebut. Hasil perancangan ligan peptida siklis didapatkan sebanyak 1728 ligan kandidat obat. Simulasi molecular docking dan dynamics dilakukan dengan menggunakan software MOE 2008.10. Analisis simulasi docking dilakukan terhadap energi bebas ikatan, ikatan hidrogen, kontak residu, dan analisis drug scan berdasarkan aturan Lipinski. Simulasi molecular dynamics dilakukan untuk melihat interaksi kompleks enzim di dalam keadaan terhidrasi. Selain itu melihat pengaruh konformasi kompleks enzim terhadap kehadiran molekul pelarut. Stabilitas konformasi enzim dapat dilihat dari hasil perhitungan perubahan nilai RMSD terhadap waktu simulasi. Berdasarkan pada hasil molecular docking dan dynamics, hanya terdapat dua ligan peptida siklis yang dapat berinteraksi dengan polymerase A dan B1 (PAC-PB1N). Ligan tersebut adalah ligan CKTTC dan CKKTC.

---

The influenza A virus is evolving fast, some drug resistance strains are emerging. Thus, it is critical to seek potential alternative treatments. The viral RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) in influenza A virus consisting of three subunits, PA, PB1, and PB2, has crucial roles in viral replication and transcription. The highly conserved PB1 binding site on PA can be considered as a potential target for the development of new anti-influenza drugs. Peptides are preferable for designing inhibitors because of its high activity and specificity.

In this work, the peptide ligands were designed based on the same characteristic with molecular surface of the crystal structure PAC and PB1N. Molecular surface of the crystal structure PAC-PB1N had the hydrophobic pockets. The N-terminal 48 amino acids of PB1, termed domain α, contain the residues required for binding PA. The first 12 amino acids of PB1 were found to constitute the core of the interaction interface. We made combination from the first 12 amino acids of PB1 to become peptide. We cyclized our peptide ligands by S-S disulfide bridge in order to increase its stability. 1728 cyclopentapeptide inhibitors have already designed in this study.

We used MOE 2008.10 software for the molecular docking and dynamics simulation. The docking method was performed to carry out enzyme-inhibitor binding interactions, free energy binding, estimated Ki values and five Lipinski rules. The molecular dynamics simulation was performed to know solvation effect into complex enzyme-ligand, and also to understand the interactions within the inhibitor and the enzyme's binding sites. RMSD was calculated to know the stabilty of complex enzyme. Conformational changes of enzymes which occur during molecular dynamics simulation showed the dynamicization of an enzyme in the presence of solvent and inhibitor. Based on the docking and dynamics simulation result, only two cyclopentapeptide, namely CKTTC and CKKTC, could be proposed as a potential inhibitor to the interaction polymerase A and B1 (PAC-PB1N) in A/2009(H1N1) virus."